擠出型3D打�。喝�迭紀(jì)實(shí)現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)曲線按需設(shè)計(jì)

來(lái)源：研發(fā)客


有沒(méi)有想過(guò)藥片生產(chǎn)也能像蛋糕裱花一樣，通過(guò)“五花八門(mén)”的原輔料層層堆疊，就能做出“隨心所欲”的形狀和結(jié)構(gòu)？

有沒(méi)有想過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)曲線也能根據(jù)臨床需求自由設(shè)計(jì)，一次給藥出現(xiàn)多個(gè)峰值，或者是，藥物在特定時(shí)間或到達(dá)胃腸特定部位時(shí)血藥濃度才開(kāi)始上升？

技術(shù)平臺(tái)型公司三迭紀(jì)正在嘗試運(yùn)用其首創(chuàng)的藥物3D打印技術(shù)，將上述科學(xué)假想化為現(xiàn)實(shí)。全球已知公開(kāi)進(jìn)入FDA注冊(cè)申報(bào)階段的第二款和第三款3D打印藥物產(chǎn)品，均來(lái)自三迭紀(jì)公司。

全球技術(shù)路線各異
藥物3D打印本質(zhì)上與3D打印類似。3D打印采用“分層打印，逐層疊加”的增材制造方式。藥物3D打印也同樣可依據(jù)計(jì)算機(jī)模型，實(shí)現(xiàn)固體制劑內(nèi)部結(jié)構(gòu)靈活構(gòu)建，同時(shí)還賦予藥物生產(chǎn)數(shù)字化屬性——這是3D打印制藥與傳統(tǒng)制藥最大的區(qū)別。

因此，藥物3D打印被認(rèn)為是制藥技術(shù)的底層革命。其讓制藥從自動(dòng)化走向數(shù)字化，今后還有望從數(shù)字化走向智能化，這將為藥片結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)復(fù)雜度提升、個(gè)性化給藥和按需制造等創(chuàng)造基礎(chǔ)條件。

若用汽車行業(yè)類比，藥物3D打印類似于燃油車向新能源汽車的轉(zhuǎn)型，其帶來(lái)的不僅是動(dòng)力來(lái)源的改變，更是汽車應(yīng)用和出行方式的重構(gòu)，隨著自動(dòng)駕駛等成為可能，汽車也從單純的交通工具轉(zhuǎn)變?yōu)樾碌囊苿?dòng)空間。

國(guó)內(nèi)外已有多家企業(yè)參與3D打印制藥技術(shù)的探索和開(kāi)發(fā)，并形成各自不同的技術(shù)路線。比如，材料擠出成型技術(shù)、粘合劑噴射成型技術(shù)、粉末床熔融成型技術(shù)和光聚合固化技術(shù)，這4種3D打印技術(shù)都被嘗試應(yīng)用于制藥（各技術(shù)的特點(diǎn)及應(yīng)用場(chǎng)景詳見(jiàn)下圖）。

△藥物3D打印技術(shù)分類  來(lái)源|《藥物3D打印行業(yè)報(bào)告》沙利文

重塑制藥鏈條
三迭紀(jì)首創(chuàng)的基于擠出原理的熱熔擠出沉積（MED，Melt Extrusion Deposition）技術(shù)，是一條與其他公司均不相同的藥物3D打印技術(shù)路線。該技術(shù)在藥片生產(chǎn)時(shí)，可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動(dòng)的半固體，再以高精度擠出，層層打印成型，因此適用于具有復(fù)雜內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)藥物制劑的生產(chǎn)制造。

三迭紀(jì)的3D打印藥物研發(fā)目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)藥物程序化控制釋放，即文章開(kāi)頭提到的藥代動(dòng)力學(xué)曲線按需設(shè)計(jì)，MED 3D打印技術(shù)為這一目標(biāo)實(shí)現(xiàn)提供了重要基礎(chǔ)。

根據(jù)三迭紀(jì)創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平博士介紹，三迭紀(jì)MED 3D打印技術(shù)可以幫助拓寬藥物緩控釋的應(yīng)用范圍邊界。三迭紀(jì)基于“劑型源于設(shè)計(jì)”的理念，其依據(jù)治療需要的藥代動(dòng)力學(xué)曲線，對(duì)藥物制劑內(nèi)部采用獨(dú)特的三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，可精準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)藥物釋放時(shí)間、部位和速率的程序化控制，還可對(duì)藥物釋放方式進(jìn)行靈活組合，從而為需要高難度制劑技術(shù)的新分子藥物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)提供解決方案，也可以通過(guò)改變藥物的代謝動(dòng)力學(xué)開(kāi)發(fā)更具臨床價(jià)值的改良型新藥產(chǎn)品。

如低溶解度、低滲透性即BCS 4類的藥物，其一次性釋放后在體內(nèi)的生物利用度很低，而加大劑量通常又會(huì)引起嚴(yán)重的毒副作用，但傳統(tǒng)制劑手段不論是滲透泵技術(shù)還是無(wú)定型技術(shù)，實(shí)現(xiàn)這類藥物的緩控釋都存在較大困難。而三迭紀(jì)可根據(jù)產(chǎn)品治療需要的PK曲線，利用MED 3D打印技術(shù)生產(chǎn)出多腔室藥片結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)藥品在體內(nèi)的分階段、分部位釋放，從而在提高療效、服用便利度的同時(shí)降低副作用。

另外，三迭紀(jì)的MED 3D打印生產(chǎn)線，在產(chǎn)能、成本和數(shù)字化生產(chǎn)方面也具備一定的優(yōu)勢(shì)。其工藝過(guò)程無(wú)需制備線材，也沒(méi)有二次加熱。同時(shí)MED可有效實(shí)現(xiàn)原料藥和輔料粉末的混合、熔融和輸送，為連續(xù)化進(jìn)料和打印提供底層技術(shù)支持，因此可實(shí)現(xiàn)高效率、高通量的規(guī)�；�生產(chǎn)，做到生產(chǎn)成本、效率可與傳統(tǒng)緩控釋產(chǎn)品比擬。同時(shí)，MED 3D打印可同時(shí)在藥物制劑設(shè)計(jì)、制劑開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)制造和產(chǎn)品供應(yīng)四方面實(shí)現(xiàn)數(shù)字化。

制劑設(shè)計(jì)數(shù)字化即可使用計(jì)算機(jī)軟件及模型，通過(guò)MED 3D打印技術(shù)對(duì)3D打印藥片的尺寸、結(jié)構(gòu)及處方組成等進(jìn)行靈活設(shè)計(jì)。制劑開(kāi)發(fā)數(shù)字化是將傳統(tǒng)的長(zhǎng)周期試錯(cuò)型制劑開(kāi)發(fā)模式轉(zhuǎn)變?yōu)榭稍O(shè)計(jì)、可調(diào)控的數(shù)字化開(kāi)發(fā)方式，能根據(jù)目標(biāo)釋藥行為設(shè)計(jì)劑型結(jié)構(gòu)和處方。

同時(shí)，MED制藥專用3D打印規(guī)�；�產(chǎn)線可利用過(guò)程分析技術(shù)（PAT），如引入高精度相機(jī)、傳感器等設(shè)備，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量實(shí)時(shí)控制，無(wú)需太多人工參與，在提升產(chǎn)品質(zhì)量同時(shí)又進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本。例如，藥品的質(zhì)檢在傳統(tǒng)生產(chǎn)模式下，只能采用抽檢方式進(jìn)行。而MED 3D打印規(guī)�；�產(chǎn)線，可對(duì)每片藥的生產(chǎn)過(guò)程做到實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)記錄，并反饋給數(shù)據(jù)中心，自動(dòng)完成全部產(chǎn)品檢驗(yàn)，行內(nèi)稱之為100% QC。

而在產(chǎn)品供應(yīng)階段，MED的模塊化產(chǎn)線設(shè)計(jì)和連續(xù)化生產(chǎn)方式可通過(guò)柔性生產(chǎn)來(lái)滿足不同規(guī)模市場(chǎng)供應(yīng)需求，其產(chǎn)能可在幾十片到幾千萬(wàn)片間靈活調(diào)整。因此，從產(chǎn)品IND申報(bào)直至上市都可采用同一套生產(chǎn)設(shè)備，另外也能同時(shí)匹配罕見(jiàn)病和常見(jiàn)病藥物的生產(chǎn)。

“由于工程學(xué)技術(shù)的突破，三迭紀(jì)的產(chǎn)能已能滿足重磅藥物全球供應(yīng)的需求，目前可達(dá)到幾千萬(wàn)片的年產(chǎn)能規(guī)模，未來(lái)還有進(jìn)一步放大的潛力�！背缮�平介紹說(shuō)，“三迭紀(jì)的設(shè)備分成不同的模塊，因此產(chǎn)能大小可通過(guò)不同模塊的排列組合來(lái)自由調(diào)節(jié)。不論是想做出幾十片幾百片的藥片，還是實(shí)現(xiàn)幾千萬(wàn)甚至上億片的年產(chǎn)能，都可以像搭樂(lè)高積木那樣把生產(chǎn)線搭建出來(lái)�！�

目前，三迭紀(jì)已成為全球3D打印藥物領(lǐng)域?qū)＠�布局最完整且申�?qǐng)數(shù)量最多的機(jī)構(gòu)，其改變了3D打印母技術(shù)和專利此前集中在歐美國(guó)家的情況。截止到2022年4月底，三迭紀(jì)的專利申請(qǐng)涵蓋藥物三維結(jié)構(gòu)劑型設(shè)計(jì)、3D打印藥物專有設(shè)備和3D打印數(shù)字化藥物開(kāi)發(fā)方法3大類22個(gè)專利家族156項(xiàng)專利申請(qǐng)，核心專利在中國(guó)、美國(guó)、歐洲和日本等10余個(gè)主要醫(yī)藥市場(chǎng)國(guó)家均有布局。

法規(guī)支持制藥技術(shù)革新
事實(shí)上，藥物3D打印最終實(shí)現(xiàn)并不容易，其面臨技術(shù)和監(jiān)管兩大門(mén)檻，且兩者互相交錯(cuò)。

因此，從事藥物3D打印的公司，需同時(shí)對(duì)3D打印設(shè)備的整機(jī)設(shè)計(jì)和制造、制藥工藝和藥物劑型設(shè)計(jì)所需的輔料研究、以及藥物釋放機(jī)制等多方面，具備獨(dú)立研發(fā)和技術(shù)創(chuàng)新能力，其設(shè)備和工藝亦需滿足各國(guó)法規(guī)監(jiān)管要求。而單純從事3D打印設(shè)備設(shè)計(jì)及生產(chǎn)的公司，通常缺乏對(duì)制藥的深刻理解，對(duì)此難以駕馭。

首先，開(kāi)展藥物3D打印的公司，需能按照藥用材料、高精確度及不同生產(chǎn)工藝的要求，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行自主設(shè)計(jì)和組裝。其次，藥物的制造材料與其他行業(yè)3D打印材料有很大區(qū)別，同時(shí)3D打印中藥用輔料承擔(dān)的功能及工藝參數(shù)也與傳統(tǒng)制藥差異較大，企業(yè)需要對(duì)藥用輔料進(jìn)行系統(tǒng)性研究。另外，藥物3D打印參與者亦需具備藥物新劑型研究能力，能夠?qū)?D打印藥片，開(kāi)展完整的結(jié)構(gòu)制劑設(shè)計(jì)和研究。

這當(dāng)中涉及藥學(xué)、材料科學(xué)、機(jī)械設(shè)計(jì)、軟件開(kāi)發(fā)等多學(xué)科多專業(yè)，且每個(gè)技術(shù)方向此前都沒(méi)有成熟的模式可以借鑒，均需從頭開(kāi)始搭建科學(xué)研究體系。而技術(shù)開(kāi)發(fā)逐漸成形后，還需通過(guò)產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)與監(jiān)管部門(mén)合作，共同制定新技術(shù)的法規(guī)和指南，并實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品和技術(shù)的監(jiān)管通關(guān)。

三迭紀(jì)創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平博士和聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學(xué)官李霄凌教授，分別是連續(xù)創(chuàng)業(yè)者和藥劑學(xué)方面的專家，同時(shí)團(tuán)隊(duì)成員擁有很多學(xué)科背景，因此彼此能夠形成互補(bǔ)。

監(jiān)管層面總體對(duì)藥物3D打印技術(shù)的發(fā)展還是表現(xiàn)出支持態(tài)度。比如，美國(guó)FDA于2014年成立新興技術(shù)小組（Emerging Technology Team, ETT），幫助和鼓勵(lì)醫(yī)藥行業(yè)實(shí)施創(chuàng)新技術(shù)，2017年FDA又發(fā)布促進(jìn)新興技術(shù)用于制藥創(chuàng)新的行業(yè)指南，其中藥物3D打印是重點(diǎn)支持的戰(zhàn)略方向。

國(guó)內(nèi)監(jiān)管部門(mén)也已關(guān)注到藥物3D 打印技術(shù)的發(fā)展，2019年國(guó)家藥審中心（CDE）專家即在期刊上發(fā)文展望3D 打印技術(shù)的應(yīng)用前景及挑戰(zhàn)，文中提到監(jiān)管部門(mén)將不斷完善相關(guān)法規(guī)，與業(yè)界共同推動(dòng)3D 打印在制藥行業(yè)的應(yīng)用。2021年，CDE又發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求ICH指導(dǎo)原則《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》意見(jiàn)的通知，藥物3D打印連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)也與此法規(guī)息息相關(guān)。

三迭紀(jì)也表示，其與中美兩國(guó)的監(jiān)管部門(mén)溝通都較為順暢，企業(yè)在遞交3D打印藥物產(chǎn)品臨床研究申請(qǐng)時(shí)，需提前與監(jiān)管部門(mén)對(duì)新技術(shù)進(jìn)行溝通講解，該過(guò)程沒(méi)有遇到太大挑戰(zhàn)，都在按計(jì)劃推進(jìn)。

從具體產(chǎn)品審批進(jìn)度看，國(guó)外早期進(jìn)展相對(duì)更快。Aprecia公司研發(fā)的Spritam于2015年獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首個(gè)獲批上市的3D打印藥品。Aprecia采用的是粉末粘結(jié)3D打印技術(shù)（PB），其擁有的ZipDose技術(shù)平臺(tái)可用于3D打印藥品的大規(guī)模制造。Spritam的主要成分是抗癲癇藥物左乙拉西坦，其僅需少量液體或唾液即可迅速崩解，在口腔中崩解時(shí)間約為1~15s，可滿足有吞咽困難的癲癇患者的用藥需求。

此外國(guó)外還有德國(guó)默克、默沙東等多家公司加入3D打印藥物開(kāi)發(fā)，各自采用了不同的3D打印制造技術(shù)，但目前都處于早期技術(shù)探索階段。

商業(yè)化之路
三迭紀(jì)通過(guò)505(b)(2)途徑向FDA遞交IND申請(qǐng)的兩款產(chǎn)品，均為瞄準(zhǔn)跨國(guó)藥企專利尚未到期的小分子重磅炸彈藥物，同時(shí)利用公司程序化控制釋放技術(shù)對(duì)原研產(chǎn)品進(jìn)行改良。

第一款產(chǎn)品是T19，于2021年1月獲美國(guó)FDA臨床研究許可。該產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)曲線與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀的晝夜節(jié)律相匹配，患者睡前服藥后，血藥濃度會(huì)在清晨關(guān)節(jié)僵硬、疼痛、功能障礙等癥狀最嚴(yán)重時(shí)達(dá)到峰值，之后維持相對(duì)穩(wěn)定的日間濃度。

另一款產(chǎn)品T20，于2022年3月獲得FDA臨床研究許可。T20對(duì)標(biāo)的是目前市場(chǎng)上銷售額最高的一款抗凝藥物，原研藥的給藥方案是一天兩次，T20將此簡(jiǎn)化為一天一次給藥，提高患者的用藥順應(yīng)性，降低漏服帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

T20的活性成分即是一種體內(nèi)溶解度低、滲透性也較低的藥物分子，采用一天一次的用藥方案，其生物利用度存在挑戰(zhàn)，原研公司此前也多次嘗試。三迭紀(jì)將藥片分為多個(gè)腔室，并根據(jù)藥片在胃、腸不同段的吸收率分配各腔室劑量和釋放時(shí)間，讓一次給藥即能達(dá)到原來(lái)兩次給藥相似的效果，同時(shí)增強(qiáng)了服用的便利性。

此外，第三款產(chǎn)品T21也已于2021年12月獲FDA臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前會(huì)議積極回復(fù)。T21是一款結(jié)腸靶向遞送藥物，該藥物可精確遞送到結(jié)腸局部發(fā)揮作用，從而大幅降低用藥劑量及全身暴露引起的副作用，提高藥物使用安全性，未來(lái)有望擴(kuò)大原研產(chǎn)品的臨床用藥人群。

目前，三迭紀(jì)的產(chǎn)品研發(fā)還在向更寬廣的領(lǐng)域繼續(xù)拓展。

三迭紀(jì)的產(chǎn)品與它的商業(yè)模式相對(duì)應(yīng)，分為自主研發(fā)全球T系列產(chǎn)品和可行性研究服務(wù)/合作開(kāi)發(fā)D系列產(chǎn)品兩種主要的商業(yè)模式。T系列即上述提到的T19、T20等，這部分產(chǎn)品由公司自主研發(fā)，計(jì)劃在合適的時(shí)機(jī)尋找合作，對(duì)外許可全球權(quán)利。

D系列產(chǎn)品則一開(kāi)始即利用三迭紀(jì)的技術(shù)，與合作對(duì)象共同開(kāi)發(fā)。根據(jù)三迭紀(jì)介紹，D系列產(chǎn)品有一部分屬于未上市創(chuàng)新藥，雙方合作目的在于完成高難度制劑的開(kāi)發(fā)，另外也有以尋找市場(chǎng)差異化為目的的505(b)(2)產(chǎn)品合作研發(fā)正在進(jìn)行。而涉及的合作對(duì)象有跨國(guó)藥企，也有來(lái)自中國(guó)的大型制藥企業(yè)及生物技術(shù)公司。

三迭紀(jì)將公司的發(fā)展分成為多個(gè)階段。其中從2015~2019年是1.0階段，屬于公司的技術(shù)開(kāi)發(fā)期，戰(zhàn)略是知識(shí)產(chǎn)權(quán)驅(qū)動(dòng)。公司從2020~2025年進(jìn)入2.0階段，這一階段重點(diǎn)聚焦產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化拓展，秉承“開(kāi)放戰(zhàn)略”，通過(guò)開(kāi)放技術(shù)資源，和全球藥企進(jìn)行合作，實(shí)現(xiàn)新興技術(shù)的商業(yè)化，其中包括三個(gè)細(xì)分目標(biāo)：利用先導(dǎo)產(chǎn)品完成技術(shù)概念驗(yàn)證，走通產(chǎn)品注冊(cè)上市之路，以及從產(chǎn)品對(duì)外許可或技術(shù)授權(quán)中獲得商業(yè)化認(rèn)可，讓大家看到新興技術(shù)的商業(yè)化前景。

“目前三項(xiàng)目標(biāo)的落地均取得階段性進(jìn)展。在技術(shù)概念驗(yàn)證上，三迭紀(jì)的MED 3D打印生產(chǎn)線年產(chǎn)能已達(dá)數(shù)千萬(wàn)片，可以用于產(chǎn)品規(guī)�；�生產(chǎn)；其次從去年開(kāi)始，三迭紀(jì)已通過(guò)對(duì)外合作取得技術(shù)授權(quán)收入。接下來(lái)公司期待能走通監(jiān)管道路，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品在美國(guó)、中國(guó)、歐洲等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市”，成森平表示當(dāng)下三迭紀(jì)正積極推進(jìn)產(chǎn)品臨床研究的進(jìn)行，并與包括FDA、NMPA以及EMA在內(nèi)的各國(guó)監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行積極溝通。

與此同時(shí)成森平已經(jīng)開(kāi)始暢想2026年開(kāi)始的3.0階段目標(biāo)：“這一階段會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)的時(shí)間，直至三迭紀(jì)成為一家具有全球影響力的智能制藥公司�！�