國(guó)外研究人員3D微打印內(nèi)窺鏡成像設(shè)備，用于改善心臟護(hù)理

2020年7月29日，南極熊從外媒獲悉，由阿德萊德大學(xué)和斯圖加特大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際科學(xué)家小組，利用3D微打印技術(shù)開發(fā)了一種光學(xué)相干斷層掃描（OCT）內(nèi)窺鏡。

研究團(tuán)隊(duì)利用新型探針制造技術(shù)，將側(cè)向自由形態(tài)的微型光學(xué)器件（直徑小于130微米）直接3D打印到單模光纖上。測(cè)量尺寸僅為0.48毫米，所產(chǎn)生的微觀成像裝置小到足以進(jìn)入血管，并克服了現(xiàn)有技術(shù)所遇到的分辨率問題。增強(qiáng)型內(nèi)窺鏡的攝像頭提供的改進(jìn)型3D圖像可以讓醫(yī)生更好地了解心臟病的原因，有可能讓他們?cè)谛呐K病發(fā)作之前就能預(yù)防心臟病發(fā)作。  

斯圖加特大學(xué)光學(xué)設(shè)計(jì)和模擬組組長(zhǎng)Simon Thiele博士說："直到現(xiàn)在，我們還不能制造如此小的高質(zhì)量?jī)?nèi)窺鏡，使用3D微型打印，我們能夠打印出復(fù)雜的鏡頭，這些鏡頭太小，肉眼無法看到。整個(gè)內(nèi)窺鏡，加上保護(hù)性塑料外殼，直徑不到半毫米。"

"很高興能在一個(gè)項(xiàng)目上工作，在那里我們把這些創(chuàng)新和建立這些創(chuàng)新變成如此有用的東西。當(dāng)我們把工程師和臨床醫(yī)生結(jié)合在一起的時(shí)候，我們能做的事情真是太了不起了。"

研究人員的微觀3D打印裝置，直徑只有0.48毫米，圖片來自《Sciences and Applications》雜志

a.) 動(dòng)脈內(nèi)3D打印OCT內(nèi)窺鏡的示意圖。

b.) 3D打印的離軸自由形全內(nèi)反射（TIR）鏡在無芯光纖的頂端融合拼接到導(dǎo)光單模光纖上的顯微圖像。

c.) 系統(tǒng)的光學(xué)設(shè)計(jì)，光從單模光纖出來，在無芯光纖中膨脹，在自由曲面鏡處被反射并相位成形，通過導(dǎo)管鞘，聚焦到動(dòng)脈組織中。

d.) 圖為3D打印的OCT內(nèi)窺鏡，旋轉(zhuǎn)后拉回完成全3D OCT掃描University of Adelaide。

3D打印、內(nèi)窺鏡與血管健康

對(duì)于醫(yī)務(wù)人員來說，光纖內(nèi)窺鏡已迅速成為在醫(yī)療干預(yù)期間提供實(shí)時(shí)指導(dǎo)的重要臨床工具。尤其是OCT內(nèi)窺鏡，已經(jīng)在大量的手術(shù)病例中得到了應(yīng)用，僅在澳大利亞境內(nèi)就為大約41萬(wàn)例手術(shù)提供了幫助。

然而，盡管應(yīng)用廣泛，內(nèi)窺鏡技術(shù)仍未完善。微型化的高分辨率探針需求量仍然很大，這不僅是為了對(duì)精細(xì)、狹窄的腔內(nèi)器官進(jìn)行成像，也是為了最大限度地減少獸醫(yī)手術(shù)中探針插入的不適感。通常情況下，小鼠等動(dòng)物也被用作人類疾病的模型，為了充分利用這類實(shí)驗(yàn)，需要一種更通用的解決方案。

之前的研究還發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的探針無法捕捉到任何深度超過100μm的結(jié)構(gòu)的圖像，限制了它們?cè)谛呐K護(hù)理內(nèi)的潛在救命應(yīng)用。"心臟病的一個(gè)主要因素是斑塊，由脂肪、膽固醇和其他物質(zhì)組成，在血管壁上堆積。"合著者、阿德萊德大學(xué)講師 Jiawen Li解釋說。

"臨床前和臨床診斷越來越依賴于可視化的血管結(jié)構(gòu)，以更好地了解疾病。微型化的內(nèi)窺鏡，就像微型攝像機(jī)一樣，讓醫(yī)生能夠看到這些斑塊是如何形成的，并探索治療斑塊的新方法。"

研究人員認(rèn)為，目前的探頭制造技術(shù)也存在不足，因?yàn)閮?nèi)窺鏡往往存在球面畸變、分辨率低或聚焦深度淺的問題。更重要的是，雖然在現(xiàn)有的探頭中，分辨率和焦深往往是取舍的，但在小型化設(shè)備內(nèi)，它們的物理孔徑非常小，不存在合適的折中方案。此外，在OCT成像中，血管內(nèi)探頭被部署在透明的導(dǎo)管護(hù)套內(nèi)，以保護(hù)患者在相機(jī)旋轉(zhuǎn)過程中免受創(chuàng)傷。

在光學(xué)上，電纜罩會(huì)導(dǎo)致相機(jī)散光，導(dǎo)致相機(jī)失去焦點(diǎn)，而目前的制造方法沒有辦法緩解這一問題。雖然以前的方法集中在拼接現(xiàn)有的光纖鏡頭上，但這些方法也無法獲得與傳統(tǒng)OCT成像相同的分辨率。為了克服這些局限性，研究團(tuán)隊(duì)著手使用雙光子聚合技術(shù)，將直徑125μm的微光學(xué)器件直接3D打印到單纖維化合物上。

使用研究團(tuán)隊(duì)的內(nèi)窺鏡設(shè)備拍攝的圖像顯示，死細(xì)胞的壞死核心 ，圖片來自《Sciences and Applications》雜志

創(chuàng)建和測(cè)試3D打印內(nèi)窺鏡

為了制造他們的3D打印內(nèi)窺鏡，研究人員將一根450微米長(zhǎng)的無芯光纖拼接成20厘米長(zhǎng)的單模光纖，在光束到達(dá)微光學(xué)相機(jī)之前就將其擴(kuò)大。然后，利用Nanoscribe雙光子光刻系統(tǒng)，將光束整形微光學(xué)直接3D打印到材料的遠(yuǎn)端。

研究人員的制作方法被發(fā)現(xiàn)可以補(bǔ)償強(qiáng)制性透明導(dǎo)管鞘造成的散光。此外，纖維組件被固定在薄壁扭矩線圈內(nèi)，這使得該裝置可以精確地操縱到成像探頭的另一端。

為了評(píng)估他們的超薄OCT探針掃描組織樣本的性能，研究團(tuán)隊(duì)嘗試在新鮮取出的人類頸動(dòng)脈內(nèi)捕捉圖像。雖然被堵塞的血管表現(xiàn)出嚴(yán)重的狹窄，但該團(tuán)隊(duì)的超薄探頭仍然能夠毫不費(fèi)力地穿過它，然后被拉回。此外，內(nèi)窺鏡相機(jī)還能夠檢測(cè)到由死細(xì)胞組成的壞死核心，這是識(shí)別可能導(dǎo)致心臟病發(fā)作的高危斑塊的關(guān)鍵特征。

進(jìn)一步的OCT成像測(cè)試是在小鼠的胸主動(dòng)脈上原位進(jìn)行的。探頭能夠捕捉到?jīng)]有明顯旋轉(zhuǎn)變形的成像，在非常小的動(dòng)脈內(nèi)成功地進(jìn)行了3D成像，最微小的小于0.5mm。圖片還顯示了厚厚的密密麻麻的脂肪細(xì)胞，這些脂肪細(xì)胞的直徑為15-25μm，這表明3D打印探針可以通過原位成像識(shí)別微結(jié)構(gòu)特征。

因此，研究人員認(rèn)為他們的實(shí)驗(yàn)足以證明他們的打印OCT設(shè)備是對(duì)目前使用的內(nèi)窺鏡的改進(jìn)。根據(jù)該團(tuán)隊(duì)的說法，他們的3D打印方法的成功可以使其在一系列臨床應(yīng)用中得到采用。

研究團(tuán)隊(duì)在論文中表示："除了在小動(dòng)物中使用成像探針的價(jià)值外，這種超薄的畸變校正探針還可以安全地進(jìn)入精致但難以觸及的器官，實(shí)現(xiàn)高分辨率的橫截面成像能力，并可能導(dǎo)致增強(qiáng)患者的安全性和改善健康結(jié)果。"

研究人員的研究結(jié)果詳見他們題為 "Ultrathin monolithic 3D printed optical coherence tomography endoscopy for preclinical and clinical use "的論文，該論文發(fā)表在《Sciences and Applications》雜志雜志上。該報(bào)告由Jiawen Li, Simon Thiele, Bryden C. Quirk, Rodney W. Kirk, Johan W. Verjans, Emma Akers, Christina A. Bursill, Stephen J. Nicholls, Alois M. Herkommer, Harald Giessen and Robert A. McLaughlin.共同撰寫。

內(nèi)窺鏡行業(yè)背景

我國(guó)醫(yī)用內(nèi)窺鏡企業(yè)主要集中于珠三角、長(zhǎng)三角地帶，產(chǎn)業(yè)增長(zhǎng)潛力巨大。但國(guó)內(nèi)內(nèi)窺鏡行業(yè)由于起步較晚，國(guó)產(chǎn)內(nèi)鏡廠商在核心技術(shù)與關(guān)鍵器件研發(fā)方面與國(guó)外廠商相比仍有較大差距，產(chǎn)品集中于中低端，且以單一產(chǎn)品生產(chǎn)為主，缺乏產(chǎn)業(yè)鏈協(xié)同優(yōu)勢(shì)，研發(fā)實(shí)力、銷售能力、售后服務(wù)能力和海外內(nèi)窺巨頭企業(yè)還有一定差距，因而無論是軟性內(nèi)窺鏡市場(chǎng)還是硬性內(nèi)窺鏡市場(chǎng)，現(xiàn)階段所占據(jù)的市場(chǎng)份額均較小。近年來，在醫(yī)療器械整體高速發(fā)展的良好外部環(huán)境和國(guó)家政策的大力支持下，我國(guó)醫(yī)用內(nèi)窺鏡企業(yè)越來越重視自主創(chuàng)新，研發(fā)投入逐年增加，技術(shù)水平不斷提升，國(guó)產(chǎn)內(nèi)鏡品牌的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力日益增強(qiáng)。

相對(duì)于工業(yè)內(nèi)窺，醫(yī)用內(nèi)窺鏡技術(shù)壁壘的較高，我國(guó)醫(yī)用內(nèi)窺鏡行業(yè)發(fā)展起步相對(duì)較晚，創(chuàng)新體系尚不完善，在技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)、品牌、創(chuàng)新研發(fā)和生產(chǎn)能力等方面都面臨國(guó)外企業(yè)的巨大挑戰(zhàn)。目前，國(guó)內(nèi)公司都在致力于自主創(chuàng)新微型精密化內(nèi)窺鏡，在醫(yī)用內(nèi)窺鏡精密光學(xué)系統(tǒng)和精密機(jī)械系統(tǒng)等關(guān)鍵器件與核心技術(shù)領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展。為了減少病患者的疼痛感和提高患者使用體驗(yàn)，以及在診治方面更好的推廣醫(yī)用內(nèi)窺鏡技術(shù)，微型化和定制化也將成為未來醫(yī)用內(nèi)窺鏡重點(diǎn)發(fā)展的方向之一。

市場(chǎng)概況

2017年全球醫(yī)用內(nèi)窺鏡市場(chǎng)已達(dá)350億美元，預(yù)計(jì)到2019年，規(guī)模將達(dá)400億美元，年均復(fù)合增長(zhǎng)率為7.72%。美國(guó)、歐洲、日本等是內(nèi)窺鏡的主要消費(fèi)市場(chǎng)，在這些發(fā)達(dá)國(guó)家，內(nèi)窺鏡應(yīng)用非常成熟和廣泛。隨著內(nèi)窺鏡技術(shù)的推廣和普及以及醫(yī)療水平的提高，中國(guó)、印度、巴西等發(fā)展中國(guó)家市場(chǎng)需求也在快速增長(zhǎng)。內(nèi)窺鏡技術(shù)已成為繼IVD、心血管診斷、影像、骨科和眼科之后市場(chǎng)份額最大的醫(yī)療技術(shù)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017我國(guó)醫(yī)用內(nèi)窺鏡市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)約200億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)25.7%，中國(guó)內(nèi)窺鏡市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)在2019年將達(dá)到246億元。

內(nèi)窺鏡是集光學(xué)、電子、結(jié)構(gòu)、材料等綜合學(xué)科技術(shù)為一體的器械，技術(shù)壁壘極高，尤其是軟性內(nèi)窺鏡，軟性內(nèi)窺鏡市場(chǎng)基本被日本的奧林巴斯、富士膠片、賓得等企業(yè)壟斷，市場(chǎng)份額超90%以上，其中奧林巴斯市場(chǎng)份額超過70%。之前國(guó)內(nèi)內(nèi)窺鏡市場(chǎng)基本上被日本和歐美企業(yè)壟斷，隨著國(guó)內(nèi)對(duì)醫(yī)療內(nèi)窺鏡行業(yè)的重視，已涌現(xiàn)出深圳開立和上海澳華等行業(yè)具有競(jìng)爭(zhēng)力的企業(yè)逐漸占據(jù)了國(guó)內(nèi)外部分高中低端市場(chǎng)。為了縮小和進(jìn)口技術(shù)及設(shè)備的差距，國(guó)內(nèi)企業(yè)正在布局加大產(chǎn)品創(chuàng)新創(chuàng)造力度，并將產(chǎn)品創(chuàng)新列為戰(zhàn)略性方向。

國(guó)內(nèi)高精密3D打印在醫(yī)用內(nèi)窺鏡行業(yè)的應(yīng)用

隨著微型化和定制化趨勢(shì)的到來，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)越來越小和薄，內(nèi)窺鏡企業(yè)都在致力于尋找相匹配的精密加工方法。對(duì)于壁厚小于0.15mm的精密內(nèi)窺鏡端部座，CNC和開模注塑等傳統(tǒng)加工方式成型都比較困難，尤其對(duì)于一些深寬比大的薄壁件。

下圖中的內(nèi)窺鏡端部座中的圓管壁厚是70微米，管徑1mm，高度為4mm，精度要求±10~25微米，CNC和開模注塑，很難加工出這樣逼近極限的結(jié)構(gòu)，深圳摩方公司的nanoArch P140設(shè)備約兩個(gè)小時(shí)就可以加工出高質(zhì)量合格的產(chǎn)品，最快一天內(nèi)可以交付。相類似的壁厚大一點(diǎn)的產(chǎn)品，CNC加工的交期需要1周以上，模具加工的交期需要2周以上。圖中端部座帶有三根壁厚70微米和高度為4mm的圓管道，傳統(tǒng)加工方式需要分別加工三根管道和主體部分然后裝配在一起，非常耗時(shí)耗成本，而摩方精密3D打印可以實(shí)現(xiàn)低成本一次性成型，無需組裝。隨之內(nèi)窺鏡微型化的發(fā)展趨勢(shì)，目前我們打印過的內(nèi)窺鏡頭端部最小產(chǎn)品直徑大小大概在2mm左右，壁厚在0.01~0.02mm，這種微型化的結(jié)構(gòu)件開模和CNC加工都及其困難，這也是摩方高精密3D打印的技術(shù)價(jià)值所在。對(duì)于這種需求種類多數(shù)量少的微型高附加值內(nèi)窺鏡，定制化成為了他們的首選。

目前，深圳摩方已服務(wù)過國(guó)內(nèi)、歐美日等地區(qū)頂尖的內(nèi)窺鏡企業(yè)，客戶使用摩方精密3D打印技術(shù)，可縮短研發(fā)周期和降低研發(fā)成本以及實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品定制化。