《ACS Nano》：3D打印高精度微針模具助力微針物理治療增生性瘢痕的構(gòu)效關(guān)系研究

來源： PuSL高精密3D打印

增生性瘢痕(HS)是一種病理性瘢痕，表現(xiàn)為異常僵硬、腫脹、抗拉強度降低和色素沉著，可引發(fā)瘢痕患者機體功能障礙、情緒焦慮、抑郁等癥狀。因此，增生性瘢痕的防治一直是創(chuàng)傷后面臨的一個重要挑戰(zhàn)。

聚合物微針(MNs)已成為一種的非常有效的透皮物質(zhì)交換介質(zhì)，其可以最小的侵入性幫助在疾病治療如腫瘤、糖尿病、細菌生物被膜、真菌感染和疤痕中提供各種藥物的透皮傳遞。但換個角度看，微針可穿透表皮層角質(zhì)層，在組織中形成微孔陣列，往往會改變疤痕組織的生物力學(xué)環(huán)境和超微結(jié)構(gòu)，這給增生性瘢痕的臨床管理尋找一新的方便、耐受性好和可用性強的治療策略提供了應(yīng)用可能性。

2022年5月，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院燒傷科羅高興教授/譚江琳教授團隊的張慶博士聯(lián)合加拿大曼尼托巴大學(xué)Malcolm Xing院士在ACS Nano在線發(fā)表了最新研究成果：Down-Regulating Scar Formation by Microneedles Directly via a Mechanical Communication Pathway。該研究提出了微針介導(dǎo)的物理干預(yù)調(diào)節(jié)局部機械應(yīng)力以改善瘢痕病理特征的增生性瘢痕機械治療新策略，以陣列密度和三維尺度為變量因素探究聚合物微針微結(jié)構(gòu)對瘢痕治療效果影響的規(guī)律性來提升治療效率，借助高精度3D打印平臺（nanoArch S140，摩方精密）制造不同陣列密度和針體深度的微針陣列三維模型，以絲素蛋白為基礎(chǔ)材料通過兩步倒模法制造出對應(yīng)規(guī)格的微針貼片。研究團隊僅通過調(diào)整微針的縱深尺寸和陣列密度，即實現(xiàn)了增生性瘢痕外觀和組織力學(xué)性能的顯著改善。其核心的作用機制：微針的物理干預(yù)減少了成纖維細胞產(chǎn)生的收縮和機械應(yīng)力，減弱整合素- fak通路中機械力信號的傳導(dǎo)，下調(diào)TGF-β1、α-SMA、I型膠原和纖維連接蛋白的表達，進而產(chǎn)生一個低壓力的微環(huán)境，有助于顯著減少疤痕的形成。這種物理作用與微針的長度和陣列密度密切相關(guān)，表現(xiàn)為：微針尺寸太短（≤500μm）無法實現(xiàn)有效的組織穿透，隨著針長增加，穿透力提高，但刺入深度太深（≥150μm）存在出血、炎癥反應(yīng)等不良反應(yīng)，有加劇瘢痕增生的風(fēng)險。在陣列密度效應(yīng)方面，研究結(jié)果顯示，結(jié)合有限元分析模型進一步預(yù)測，隨著陣列密度的增加，有利于機械微環(huán)境重構(gòu)，微針的治療效果顯著增加，但過高的陣列密度(≥20×20) 導(dǎo)致的空間壓縮，膠原基質(zhì)受到明顯擠壓，反而不利于機械微環(huán)境重構(gòu)。因此，研究團隊提出，基于不同瘢痕中的組織厚度分布范圍，優(yōu)先選擇組織厚度中位值作為微針尺寸設(shè)計的參考值；而微針陣列密度為15×15/cm2時更為合適。這一研究結(jié)果與當(dāng)前其他報道的微針介導(dǎo)的增生性瘢痕治療策略(主要是透皮給藥)顯著不同。

圖 1. 高精密3D打印微針陽模與PDMS翻模流程

圖2. 微針通過干擾機械力傳導(dǎo)下調(diào)瘢痕形成的尺寸效應(yīng)

圖3. 微針通過干擾機械力傳導(dǎo)下調(diào)瘢痕形成的陣列密度效應(yīng)

此外，研究團隊還指出，與臨床上常用的商用張力減壓帶通過減少線性切口周圍的張力來防止疤痕形成相比，微針誘導(dǎo)的物理干預(yù)傾向于減少瘢痕組織中細胞與細胞、細胞與細胞外基質(zhì)之間的機械通信（mechanical communication），從而重構(gòu)一個有利于瘢痕逆轉(zhuǎn)的低應(yīng)力微環(huán)境。因此，微針貼片除適用于線性手術(shù)瘢痕外，對寬片狀瘢痕的適應(yīng)性也優(yōu)于商用張力減壓帶。由此可以看出，作為一種微創(chuàng)無痛的選擇，這種微針介導(dǎo)的機械治療策略有很大的潛力為患者提供一種具有成本效益和方便的增生性瘢痕管理。