FDA發(fā)布《3D打印醫(yī)療產(chǎn)品技術(shù)指導(dǎo)意見》

南極熊從中國增材制造產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟獲悉，2017年12月5日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式發(fā)布《3D打印醫(yī)療產(chǎn)品技術(shù)指導(dǎo)意見》，以規(guī)范相關(guān)行業(yè)的生產(chǎn)制造活動。該指導(dǎo)意見不僅對醫(yī)療產(chǎn)品的增材制造流程和相關(guān)檢測提出了明確的操作建議，并對相關(guān)產(chǎn)品的3D打印方法、設(shè)計、功能性以及質(zhì)量體系提出了具體的要求。近日，賽迪智庫消費品工業(yè)研究所和裝備工業(yè)研究所對該報告進行了編譯，現(xiàn)分享給大家：

3D打印醫(yī)療產(chǎn)品技術(shù)指導(dǎo)意見

3D打印醫(yī)療產(chǎn)品迅速發(fā)展，個性化的醫(yī)療器械和能夠顯著改善健康狀況的創(chuàng)新藥物使患者從中受益。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)審查了目前市面上100多個由3D打印技術(shù)生產(chǎn)的醫(yī)療產(chǎn)品。為跟上技術(shù)革新，F(xiàn)DA正努力提供更全面的監(jiān)管途徑，幫助促進基于增材制造技術(shù)的安全有效地創(chuàng)新。

一、增材制造背景及視角
FDA所制定的技術(shù)指導(dǎo)意見代表其對增材制造技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)療產(chǎn)品生產(chǎn)領(lǐng)域的初步意見。

（一）增材制造相關(guān)定義
增材制造設(shè)備：“增材制造流水線的一部分，包括硬件、機器控制軟件、數(shù)據(jù)處理軟件和完成零件生產(chǎn)所必需的外圍附件”。
制造周期：“一個或多個組件在增材制造系統(tǒng)內(nèi)分層堆積的單次過程循環(huán)。”
制造準備軟件：“用于將制造產(chǎn)品三維模型數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為可用于增材制造裝備加工格式的處理軟件�！�
設(shè)計處理軟件：“允許針對特定情況（例如患者匹配）修改醫(yī)療產(chǎn)品設(shè)計的計算機程序�！�

（二）增材制造醫(yī)療產(chǎn)品介紹
醫(yī)療產(chǎn)品制造行業(yè)最常用的相關(guān)技術(shù)有：
粉體熔化成型：依靠激光或電子束選擇性地熔化或燒結(jié)金屬或聚合物粉末，逐漸成型。
立體光固化成型：通過特定波長與強度的激光選擇性聚焦到光固化材料表面使之凝固。
熔融擠出成型：通過熔化位于熱熔噴頭的固體長絲，按照零件預(yù)定軌跡以固定的速率進行熔體凝固。
液態(tài)擠出成型：通過噴射液體使之固化（方法包括曝光、溶劑蒸發(fā)或其他化學過程）。

（三）增材制造技術(shù)指導(dǎo)意見概述
本指導(dǎo)意見主要涉及設(shè)計和制造注意事項和產(chǎn)品測試注意事項兩部分內(nèi)容�！霸O(shè)計和制造注意事項”涉及的環(huán)節(jié)應(yīng)遵循產(chǎn)品質(zhì)量體系（QualitySystem，QS）的要求。此類要求依照產(chǎn)品的法定類別及適用于產(chǎn)品的相關(guān)法規(guī)決定。

“產(chǎn)品測試注意事項”描述了產(chǎn)品上市前應(yīng)向FDA遞交的上市前審批（Premarket Approval，PMA）申請、人道主義產(chǎn)品豁免（Humanitarian Device Exemption HDE）申請、新創(chuàng)請求和增材制造研究性產(chǎn)品豁免（Investigational Device Exemption，IDE）申請等信息。

對于涉及增材制造技術(shù)的醫(yī)療產(chǎn)品，本指導(dǎo)意見對現(xiàn)有指導(dǎo)文檔或相關(guān)FDA認證標準中列出的針對此類產(chǎn)品的相關(guān)建議進行了補充。此外，本意見未涵蓋生物、細胞或組織產(chǎn)品增材制造的使用或合成。此類申請應(yīng)直接提交給生物制品評估和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）。

二、設(shè)計和制造注意事項
在制造醫(yī)療產(chǎn)品時，增材制造技術(shù)可以與各項技術(shù)一起使用。因此，清晰識別打印過程中的每個步驟非常重要。

從產(chǎn)品設(shè)計到最終產(chǎn)品的后處理，能夠識別產(chǎn)品制造步驟的流程圖有助于確保在生產(chǎn)期間產(chǎn)品質(zhì)量的各項要求。此外，增材制造過程中各步驟的影響將在最終的產(chǎn)品測試中展現(xiàn)，如果無法清晰了解每個步驟，就很難確定產(chǎn)生制造缺陷的根本原因。

關(guān)鍵制造工藝步驟的書面記錄有助于增材制造過程的高質(zhì)量總結(jié)。每個過程步驟的特征描述應(yīng)包括但不限于描述過程以及確定過程參數(shù)和產(chǎn)出規(guī)格。由于一個設(shè)計參數(shù)的優(yōu)化過程將直接影響最終產(chǎn)品質(zhì)量，因此每一個過程步驟信息都至關(guān)重要。同樣，應(yīng)記錄制造過程每個步驟中的風險以及這些風險的緩解措施。為了確保制造過程達到規(guī)定要求，可通過產(chǎn)品測試等規(guī)范流程降低風險。

（一）全流程產(chǎn)品制造
增材制造技術(shù)的創(chuàng)新潛力在于可在制造過程中引入可變性，這是其他制造工藝所無法實現(xiàn)的。

建議根據(jù)最終產(chǎn)品的制造參數(shù)和條件，將其所需特征尺寸與增材制造技術(shù)的最小特征尺寸以及單臺設(shè)備的制造公差進行比較，從而確保使用所選的增材制造設(shè)備能夠可靠地制造所需尺寸規(guī)格的產(chǎn)品或部件，并記錄最終產(chǎn)品或部件的尺寸規(guī)格以及設(shè)備的制造公差。另外，在產(chǎn)品規(guī)格中應(yīng)列出產(chǎn)品表面處理要求，以保障產(chǎn)品質(zhì)量。

（二）患者匹配醫(yī)療產(chǎn)品設(shè)計
患者匹配產(chǎn)品（Patient-matcheddevices，PMD）的生產(chǎn)方式有許多，涉及到增材制造工藝和傳統(tǒng)制造工藝。增材制造設(shè)備特別適合制造PMD，因此本指導(dǎo)意見將介紹與增材制造相關(guān)的一些注意事項。

無論是否有標準尺寸模板，3D打印醫(yī)療產(chǎn)品都可以制造出在規(guī)定設(shè)計或性能范圍內(nèi)的PMD。在對患者匹配前需要確定模型尺寸、機械性能限制以及其他臨床因素。可通過使用一個或多個解剖學相互參照，來調(diào)整技術(shù)或使用患者成像中的全部解剖特征來完成患者匹配。

盡管患者匹配產(chǎn)品或患者專屬產(chǎn)品有時被稱為“定制”產(chǎn)品，但它們不是符合《美國食品、藥物和化妝品法案》（FD＆C Act）定制產(chǎn)品豁免要求的定制產(chǎn)品。大部分PMD將會受到針對該特定產(chǎn)品類型的監(jiān)管。

臨床人員、產(chǎn)品制造商或第三方可根據(jù)臨床反饋直接修改患者匹配產(chǎn)品的設(shè)計�？赏ㄟ^測量、臨床評估、患者成像等結(jié)果得到反饋。

最終產(chǎn)品的變更以及更改方法可能對患者產(chǎn)生直接后果。因此，應(yīng)該明確臨床相關(guān)設(shè)計參數(shù)，這些參數(shù)的預(yù)定范圍可以根據(jù)患者匹配情況而定。

標準尺寸產(chǎn)品的注意事項也應(yīng)適用于PMD。此外，我們建議增材制造患者匹配產(chǎn)品需達到以下要求：

1、成像效果
許多增材制造產(chǎn)品和組件包含醫(yī)學成像數(shù)據(jù)。每個醫(yī)療產(chǎn)品實現(xiàn)最佳性能所需的解剖匹配或成像精度不同。以下因素將對增材制造產(chǎn)品產(chǎn)生影響：
——用于匹配的最低影像特征質(zhì)量和分辨率；
——與參照解剖進行比較時可能改變最終產(chǎn)品尺寸的任何平滑或影像處理算法；
——成像的解剖結(jié)構(gòu)的嚴謹度；
——將產(chǎn)品與患者解剖結(jié)構(gòu)進行匹配的解剖標志清晰度。

如果產(chǎn)品成像精確度受到影響，最終將會使產(chǎn)品不適合患者。但在對產(chǎn)品進行目檢或者通過對患者成像進行評估可能很難識別尺寸或幾何形狀的細微變化，因此過程驗證對于防止此類情況尤為重要。

此外，對于擬安裝或與軟組織和非剛性結(jié)構(gòu)匹配的產(chǎn)品，必須在與參照影像進行比較時注意目標位置的軟組織可能發(fā)生的變化范圍，例如變形。因此應(yīng)考慮產(chǎn)品的設(shè)計用途和設(shè)計方法以評估可能產(chǎn)生最差匹配的情況。

許多植入式裝置及它們的患者匹配附件是否能夠起到預(yù)期作用，取決于是否能夠通過影像記錄在臨床上精確表現(xiàn)患者的解剖結(jié)構(gòu)。具體而言，當一個裝置匹配患者的解剖結(jié)構(gòu)且該解剖結(jié)構(gòu)會隨時間而變化（例如隨著疾病的發(fā)展）時，可能需要根據(jù)從患者成像到使用最終產(chǎn)品時間來確定產(chǎn)品的有效期。另外，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計用途考慮增材制造產(chǎn)品的生產(chǎn)時間限制。

2、與設(shè)計模型交互
通常需要通過在預(yù)定產(chǎn)品設(shè)計和尺寸限制范圍內(nèi)更改每個患者的標準尺寸特征來制造患者匹配產(chǎn)品。

一般情況下，需要使用專為增材制造產(chǎn)品開發(fā)的解剖匹配或設(shè)計控制軟件以及可以使用其他第三方軟件。也可通過手動測量放射照片或關(guān)鍵解剖標志完成患者匹配。任何用于根據(jù)臨床反饋對產(chǎn)品設(shè)計進行修改的軟件或程序都應(yīng)包含內(nèi)部檢查，以驗證記錄的準確性。另外，用于修改產(chǎn)品設(shè)計的軟件或過程需確定操作人員正在更改的設(shè)計的迭代。

3、復(fù)雜的設(shè)計文件
按照患者解剖結(jié)構(gòu)精確設(shè)計的患者匹配產(chǎn)品數(shù)據(jù)特別容易出現(xiàn)文件轉(zhuǎn)換錯誤，這是因為通常解剖曲線在幾何或數(shù)學方面非常復(fù)雜，因此在計算轉(zhuǎn)換時可能會出現(xiàn)困難。

另外，增材制造患者匹配產(chǎn)品通常在每次制造時執(zhí)行所有文件轉(zhuǎn)換步驟，而標準尺寸產(chǎn)品的大部分文件轉(zhuǎn)換步驟只在設(shè)計階段執(zhí)行一次。因此要特別注意遵循“軟件工作流程”中關(guān)于文件轉(zhuǎn)換過程中如何保持數(shù)據(jù)完整性的注意事項。

4、網(wǎng)絡(luò)安全與個人身份識別信息
在任何臨床應(yīng)用過程中，個人身份信息（Personally Identifiable Information，PII）和保密健康信息（Protected Health Information PHI）的適當管理和維護至關(guān)重要。關(guān)于如何保護PII和PHI的更多信息，請參見“HHS關(guān)于隱私規(guī)定重要方面的指導(dǎo)意見”。

（三）軟件工作流程
下面將重點介紹對于增材制造過程尤其重要的注意事項。

1、文件格式轉(zhuǎn)換
增材制造一般需要多個軟件（通常來自不同制造商）之間進行交互，因此文件必須兼容所使用的不同軟件應(yīng)用程序。

患者影像、匹配的設(shè)計控制軟件、數(shù)字點云、網(wǎng)格以及機器可讀文件，各有各的標準、坐標系和默認參數(shù)。此外，每個軟件都通過不同的方式來解析這些文件格式。文件轉(zhuǎn)換錯誤可能會對最終產(chǎn)品和組件的屬性產(chǎn)生影響。

因此，我們建議在軟件工作流程驗證過程中驗證最終產(chǎn)品的關(guān)鍵屬性和性能標準以確保達到預(yù)期性能，尤其是患者匹配產(chǎn)品。另外，更改軟件有可能會造成重新驗證，導(dǎo)致意外轉(zhuǎn)換失敗。

在可能的情況下，用于打印的最終產(chǎn)品文件應(yīng)該以穩(wěn)健的標準化格式保存和歸檔，以便能夠存儲專門的增材制造數(shù)據(jù)信息，這樣就能在需要時檢索信息。例如，可以統(tǒng)一規(guī)范標準，選擇ISO/ASTM 52915增材制造文件格式（AdditiveManufacturing File format，AMF）。

2、從產(chǎn)品數(shù)字設(shè)計到制造成型
當完成醫(yī)療產(chǎn)品的數(shù)字化設(shè)計時，需要采取額外的準備措施，才能讓醫(yī)療產(chǎn)品的增材制造過程順利完成。通常使用3D打印數(shù)據(jù)處理軟件完成。整個過程一般分為四個步驟：布局制造空間、添加支撐、切片及創(chuàng)建制造路徑。

（1）布局制造空間
為保證醫(yī)療產(chǎn)品或相關(guān)部件的成型質(zhì)量，需要考慮其在制造空間內(nèi)的擺放位置、取向和填充密度等因素。

打印過程操作驗證（OQ）應(yīng)包括但不限于產(chǎn)品制造空間布局，以建立實現(xiàn)滿足所有預(yù)定要求的產(chǎn)品的控制界限，其包括可接受的放置區(qū)域、部件接近度以及其他參數(shù)。軟件工具可用于跟蹤產(chǎn)品的放置方式和朝向。

（2）添加支撐
由于需要逐層打印，因此某些類型的增材制造產(chǎn)品需要在打印前對所需打印的產(chǎn)品進行添加支撐處理。

支撐的位置、類型和數(shù)量可以影響最終產(chǎn)品或部件的幾何精度和機械性能。每種增材制造技術(shù)都需要不同的支撐設(shè)計來確保產(chǎn)品的成功打印。例如立體光固化成型設(shè)備、擠出成型設(shè)備和金屬粉體熔化成型設(shè)備的臨界懸垂角度可能不同。

自動生成的支撐常被用于確定支撐的位置和數(shù)量，但由于幾何結(jié)構(gòu)復(fù)雜性或打印限制，往往需要采取進一步的手動添加或修改。因此，如果在增材制造過程中添加支撐，需要特別注意分析添加過程中各種因素對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

（3）切片
大多數(shù)增材制造技術(shù)使用逐層打印工藝制造產(chǎn)品，這就需要將三維數(shù)據(jù)模型進行切片處理。切片厚度由增材制造設(shè)備規(guī)格和軟件功能以及對原材料的評估決定。

然而設(shè)備的技術(shù)特性和材料的物理屬性可能影響實際的層厚。打印產(chǎn)品或部件的表面結(jié)構(gòu)、每層之間的結(jié)合和固化以及對功率波動的敏感性都會受到層厚的影響。應(yīng)記錄所選擇的層厚、精度、質(zhì)量和打印速度之間的平衡。

（4）制造路徑
制造路徑，即能量或材料輸送系統(tǒng)（例如激光器或擠出設(shè)備）的路徑，會影響最終產(chǎn)品或部件的質(zhì)量。

需要評估制造路徑的差異是否顯著影響每個產(chǎn)品或部件的性能。保持相同產(chǎn)品或部件之間制造路徑的一致性非常重要。使用一條以上制造路徑，則應(yīng)評估和記錄每條制造路徑的詳細信息。

此外，還需要確定是否有可以從外部進入內(nèi)部空隙，或者是否密封。如果空隙已被密封，但在計劃的臨床使用過程中密封可能會被破壞，應(yīng)確定填充空隙的材料，并評估可能由此帶來的各種風險。

3、驗證和自動化軟件過程
如果使用自動執(zhí)行軟件步驟的工作流程，應(yīng)參見FDA“軟件驗證通用原則”指南。

（四）材料控制
1、初始物料
在增材制造過程中，初始物料可能會發(fā)生顯著的物理或化學變化。為確保進料和最終產(chǎn)品的一致性，應(yīng)記錄以下有關(guān)所用原材料以及加工助劑、添加劑與交聯(lián)劑的信息：

（1）材料或化學品的通用名稱、化學名稱、商品名稱、化學文摘社（Chemical Abstracts Service，CAS）編號或公認的共識材料標準；
（2）材料供應(yīng)商；
（3）進料規(guī)格和材料分析證書（Certificates of Analysis，COAs）以及COAs測試方法。應(yīng)引用適用的材料標準和測試方法（如ISO或ASTM）。

2、重用材料
一些增材制造工藝（例如粉體熔化成型、立體光固化成型）可對未結(jié)合到產(chǎn)品中的材料（例如未熔化的粉末或未固化的樹脂）進行收集利用，從而有效使用原材料。
需要描述并記錄材料重復(fù)使用過程的相關(guān)信息，包括過濾重復(fù)使用的材料、限制重復(fù)使用的材料的比例或監(jiān)控化學、氧氣和含水量。

建議提供有關(guān)重復(fù)使用不會對最終產(chǎn)品造成不利影響的證據(jù)或材料，包括對重復(fù)使用方案進行評估、研究材料的重復(fù)使用對最終產(chǎn)品性能的影響。

（五）后處理
所有增材制造產(chǎn)品的后處理步驟都應(yīng)該有文件記錄，包括后處理過程對最終產(chǎn)品影響進行討論的記錄。

如前所述，制造商必須建立并維持監(jiān)測和控制已驗證過程參數(shù)的程序，從而確保繼續(xù)滿足特定要求。需要確認后處理的任何潛在不利影響并描述采取的緩解措施。例如熱等靜壓（Hot Isostatic Pressing，HIP）就是一種用于金屬裝置的常見熱處理方法。該方法可以減少殘余孔隙、延長疲勞壽命，但也會降低材料的模量和屈服強度。

（六）過程驗證和驗收活動
過程驗證應(yīng)包括四個步驟：工藝驗證、重新驗證、驗收活動及試樣。

所有文件必須符合產(chǎn)品驗證的質(zhì)量體系規(guī)定，如果無法通過后續(xù)檢查和測試完全驗證過程結(jié)果（即產(chǎn)出規(guī)格），則必須通過工藝驗證確保和保持單個生產(chǎn)周期內(nèi)、生產(chǎn)周期之間和設(shè)備制造的所有產(chǎn)品和部件的質(zhì)量。軟件也必須根據(jù)既定方案（即軟件工作流程）進行設(shè)計用途驗證。

（七）質(zhì)量數(shù)據(jù)
對于通過增材制造所生產(chǎn)的產(chǎn)品，在過程驗證活動和設(shè)計規(guī)格確認期間獲得的信息，影響著產(chǎn)品或部件制造時在制造空間中的位置。因此必須能夠分析相關(guān)數(shù)據(jù)以便正確識別質(zhì)量問題并調(diào)查產(chǎn)生不合格產(chǎn)品的原因。

三、產(chǎn)品測試注意事項
用于獲得最終確認或批準的數(shù)據(jù)類型和數(shù)量，根據(jù)產(chǎn)品類型的設(shè)計用途、風險情況以及分類而定。

（一）產(chǎn)品描述
除確定產(chǎn)品的尺寸范圍外，還應(yīng)對任何設(shè)計變更進行描述，例如頭顱成形術(shù)的解剖覆蓋范圍等。此外還應(yīng)該明確指出為了匹配患者而更改的任何關(guān)鍵尺寸及信息，并且確定這些參數(shù)的允許范圍。

由于每種增材制造技術(shù)都有不同的技術(shù)注意事項，因此應(yīng)描述用于制造產(chǎn)品的增材制造技術(shù)類型。

此外，由于增材制造相對于傳統(tǒng)醫(yī)療產(chǎn)品制造是一項較新的技術(shù)，因此我們建議通過描述增材制造流程的流程圖確定是否需要進行額外的評估。

（二）性能測試
使用增材制造生產(chǎn)的醫(yī)療產(chǎn)品需進行的性能測試，步驟通常與使用傳統(tǒng)制造技術(shù)制造的產(chǎn)品相同。

測試涉及材料性能測試，如強度、粘彈性或磨損度。性能測試應(yīng)在完成所有后處理、清潔和滅菌的最終產(chǎn)品上進行，如果使用代表最終產(chǎn)品的試樣時應(yīng)說明理由。

（三）尺寸測量
建議確定尺寸公差，并對使用增材制造技術(shù)生產(chǎn)的產(chǎn)品或部件進行尺寸測量，并記錄其變化。

為確保制造過程中的一致性和可重復(fù)性，應(yīng)對來自多個制造循環(huán)的樣本進行尺寸測量并且提供所采用的取樣方案的理由。也可以通過過程驗證來證明制造過程中的變化是否可以忽略不計。

（四）材料特性
1、材料的化學特性
由于增材制造會在生產(chǎn)過程中創(chuàng)建最終材料或更改原材料，因此應(yīng)確定產(chǎn)品生產(chǎn)過程中涉及的所有材料，此類信息應(yīng)包括每種材料的來源和純度。可通過分析證書和材料安全數(shù)據(jù)表（Materials Safety Data Sheets，MSDS）方便地檢查每種材料，并提供每種化學成分的CAS編號。

如果引用參考產(chǎn)品主文件（Master file，MAF）中的材料化學信息，則應(yīng)該在上市前提交材料中加入MAF持有人的引用授權(quán)信。還應(yīng)記錄最終產(chǎn)品的材料成分。

2、材料的物理特性
層間結(jié)合（粘結(jié)/凝固）是增材制造所獨有的，并決定了最終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)完整性。因此，應(yīng)對已知會影響層間結(jié)合的材料屬性進行特征描述。這些信息應(yīng)能夠反映（經(jīng)過所有后處理、清潔和滅菌步驟）的最終產(chǎn)品的特征。
可通過最終產(chǎn)品或使用試樣確定材料屬性。如果使用試樣，應(yīng)描述試樣以及試樣測試為何能夠代表最終產(chǎn)品的理由。

（五）去除制造材料的殘渣和滅菌
增材制造技術(shù)便于生產(chǎn)具有復(fù)雜幾何形狀的產(chǎn)品，因其具有曲折的路徑及無法接觸到的內(nèi)部空隙，所以需要考慮如何將制造材料殘渣減少到不會對產(chǎn)品質(zhì)量和滅菌工藝驗證產(chǎn)生不利影響的程度。

（六）生物相容性
建議根據(jù)“國際標準ISO-10993：醫(yī)療器械生物學評估第1部分-風險管理過程中的評估和測試的使用”指南，評估最終產(chǎn)品的生物相容性。

如使用含已知毒性的化學添加劑（如某些添加劑、催化劑、粘合劑和固化劑，未固化的單體、增塑劑），則需要提供該指南中所規(guī)定的附加信息。

四、標簽
由于臨床人員、產(chǎn)品制造商或指定的第三方可能會修改患者匹配產(chǎn)品的設(shè)計，因此建議為增材制造患者匹配產(chǎn)品添加附加標簽信息，以標識：
——患者的身份；
——用途（例如左股骨手術(shù)導(dǎo)板）；
——用于制造產(chǎn)品的最終設(shè)計迭代或版本。
患者匹配產(chǎn)品的有效期取決于患者的成像日期或設(shè)計完成日期，而不是取決于產(chǎn)品的保質(zhì)期。

另外，在產(chǎn)品成型和手術(shù)期間，任何不確定因素都有可能影響產(chǎn)品性能（例如額外的創(chuàng)傷）。因此，建議在標簽中加入一條注意事項：在手術(shù)前應(yīng)檢查患者可能發(fā)生的解剖結(jié)構(gòu)變化。

譯自：Technical Considerations for Additive Manufactured MedicalDevices 2017 by Food and Drug Administration



內(nèi)容來源：
賽迪智庫《譯叢》2018年2月5日 第6期 總第340期