杭州電子科技大學生物制造研究所教授徐銘恩：生物3D打印是3D打印技術研究最前沿領域

5月29－31日，由亞洲制造業(yè)協(xié)會、中國3D打印技術產業(yè)聯(lián)盟、英國增材制造聯(lián)盟等單位共同主辦的2013年世界3D打印技術產業(yè)大會在北京中國大飯店隆重舉行。國內外600多位代表出席會議，就3D打印技術發(fā)展趨勢、3D打印技術產業(yè)化、3D打印技術如何與傳統(tǒng)產業(yè)結合等議題展開討論。

杭州電子科技大學生物制造研究所教授徐銘恩
　　以下為杭州電子科技大學生物制造研究所教授徐銘恩演講實錄：
　　所謂的生物3D打印，首先面向的問題是生物醫(yī)學的問題，以三維設計模型為基礎，通過軟件分層離散和數(shù)控成型的方法，用3D打印的方法成型生物材料，特別是細胞等材料的方法，就叫生物3D打印。生物3D打印是3D打印技術研究最前沿的領域，說到生物3D打印還有一個概念叫生物制造，這也是我國生物3D打印的前驅顏永年教授提出的一個概念，就是以3D打印為基礎的生物醫(yī)學，為制造技術在生物醫(yī)學方面的應用開辟了新的領域。
　　為什么做生物3D打��？我想在今天的《對話》節(jié)目中已經(jīng)提到了一些，我這里總結了一下，有兩點，第一個是生物醫(yī)學領域的市場規(guī)模特別巨大，這是2009年美國衛(wèi)生部做的一個調查，2009年美國在醫(yī)療衛(wèi)生方面的開支達到2.5億美元，約占美國GDP的17.6%，國民收入的40%。美國衛(wèi)生部進一步預測，到2018年美國在醫(yī)療方面的支出將達到GDP的20.3%，所以這個領域非常巨大。我想任何一個技術出來，有兩個最賺錢的領域，一個就是醫(yī)學、一個就是軍事。
　　第二點，生物3D打印在醫(yī)學領域應用前景特別巨大。為什么呢？因為生物3D打印技術所具有的快速性、準確性，及擅長制作復雜形狀實體的特性使它在生物醫(yī)學領域有著非常廣泛的應用前景。為什么？每個人的身體構造、病理狀況都存在特殊性和差異化，當3D打印與醫(yī)學影像建模、與仿真技術結合之后，就能夠在人工假體、植入體、人工組織器官的制造方面產生巨大的推動效應。
　　下面，我來講一下我們實驗室在過去幾年在生物3D打印領域的研究和應用。第一個，我們來介紹細胞3D打印。這是我們實驗室的一個年輕的研究生，他手里拿的是剛剛打印出來的肝單元的結構。在組織器官三維模型指導下，由3D打印機接受控制指令，定位裝配或細胞材料單元，制造組織或器官前體的新技術。我們看到，圖上這些細胞自發(fā)的遷移、擴散、自組織，重新形成了一個器官，也就是說如果我們能將細胞定位的放在我們所需要的位置上，那么我們就可以制造出我們所需要的器官。
　　細胞3D打印技術經(jīng)歷了這么一個發(fā)展的歷程，有很多大學，包括清華大學、Slemson大學都是這方面的先驅者。這是第一種技術，叫Cell Printing技術，它的技術原理是將細胞打印在一層一層的特殊熱敏材料上，打印完之后將材料疊加起來就得到我們需要的結構，第一臺3D細胞打印機是由正常的打印機改的，這是它的噴頭，這是打印出來的結構，由細胞組成。這是3D Bioplotter，是將細胞與瓊斯基復合材料共混，擠出成型在具有交聯(lián)劑的底板上，層層疊加。這個是孫偉教授做的平臺，集成了基于氣動使能連續(xù)擠出成型3個噴頭，打印一層噴射一次交聯(lián)劑，可以進行藥物毒性試驗的肝單元結構。這個是清華大學的細胞組裝技術，它是將細胞與水凝較材料共混，擠出成型在低溫成型腔內。
　　細胞3D打印的應用領域有這么幾個，第一個是實驗室的領域，它可以為再生醫(yī)學、組織工程、干細胞、癌癥等等領域提供非常好的一個研究工具。我們在跟一些學者聊的時候，甚至認為它可以做到像PCR技術和膜片鉗技術的推動作用，由于它的這樣一個推動作用，獲得了諾貝爾獎。第二個可以為構建和修復組織器官提供新的臨床醫(yī)學技術，第三是開發(fā)全新的高成功率的技術，這個市場也是非常巨大的。這是我們前段時間做的人工肝單元的3D打印，因為我們打印好這個結構后，并不知道內部設計的通道是否通暢，我們建立了全新的一套3D成型系統(tǒng)。我們可以看到，我們所構建的這項通道有沒有產生。這個是我們細胞培養(yǎng)兩周之后所看到的細胞在這個結構內生長非常良好，而且我們要構建的通道也形成了。這個是我們開發(fā)的一臺專門用來進行肝臟肝單元培養(yǎng)的設備，它可以控制溫度、流量等等這些參數(shù)，這個也是組織工程中非常重要的一個東西，就是這個生物反應器。這個是我們對肝臟做的大概持續(xù)8周的肝功能檢測，可以看到，在我們的這個結構里，肝臟功能維持得非常好。這是我們另外的一些嘗試做的人工組織器官的工作，這是3D打印細胞的軟骨組織，這是我們細胞3D打印的皮膚組織，都是用相應的皮膚或者軟骨細胞來打印的。
第二個，除了做人工的組織器官以外，細胞3D打印技術在藥物研發(fā)領域的應用也是非常廣泛的。這是一個數(shù)據(jù)，這是2011年美國制藥工業(yè)協(xié)會新藥研發(fā)投入，大概是674億美元，而其中光輝瑞一家就投資了94億美元，一年這樣投下去能產生幾個藥呢？大概0.5個藥還不到，這幾年真正原創(chuàng)型新藥的產生速度很慢，大概只有2—3個，有3個已經(jīng)很不錯了。所以說，藥物的開發(fā)產業(yè)是一個投入非常大，但是成功率很低的產業(yè)。原因是什么呢？這是一個典型的藥物篩選圖，我們可以看到，首先，進行的一個叫做高通量的篩選，高通量篩選是基于什么呢？基于蛋白質和單細胞水平的，然后，當高通量篩選完后，我們篩選出一些所謂的候選藥物，然后進行動物試驗。在動物試驗中，我們有發(fā)現(xiàn)一萬個化合物，篩選出一百個候選物，可能在動物試驗中只有一個有效果，等的它到了人體以后，一個都沒有了，原因是什么？是因為這里有一個缺口，什么缺口？在單細胞、蛋白質以及動物之間，缺乏一個中間過渡階段的篩選。我們知道，人內部的調控網(wǎng)絡是很復雜的，單個蛋白質的增加或降低，并不能說明這個化合對人體有什么效果，有的時候可能效果是完全截然相反的。所以說，我們認為如果用3D打印技術構建人工的組織器官，這個東西可以用來進行藥物的篩選。
　　這是我們做的一部分工作，這是我們用細胞3D打印技術打印了一個代謝綜合癥的模型，包括糖尿病、肥胖、高血壓、高血脂、心肌梗塞一系列的疾病。大概人口死亡的40%以上是死于代謝綜合癥，正因為這個病那么重要，所以我們在體外構建了一個代謝綜合癥的模型，這是一個體內調控系統(tǒng)的結構，我們在體外構建了一個這樣的結構。這是我們構建的細胞打印獲得的能量代謝的系統(tǒng)模型圖，可以看到細胞在里面的生長非常良好，我們把人類的胰島細胞也放在這個結構中，形成了一個我們所需要的有通訊的三維模型。這是我們模型做的一些結果，可以看到，在這個模型中，人類的胰島素的分泌跟我們的基體的分泌是非常一致的，而且在長時間的葡萄牙的刺激之后，相當于是仿著我們人體糖尿病的病理，我們可以發(fā)現(xiàn)，分泌峰降低而且延遲。這是我們對相關的葡萄牙代謝、脂肪酸代謝，以及脂肪細胞分泌素的研究，相對于傳統(tǒng)的模型，這個更接近體內的真情況。
　　除此以外，我們還做了細胞芯片的工作，這是我們設計的細胞芯片，現(xiàn)在的芯片加工工藝，可以在細胞上加工各種芯片傳感器。雖然我們可以做出這樣的復雜的結構來，但是目前來說，在往上面放細胞的過程中，有點像是一個撒種子的時候，就這樣盲目地撒下去，哪里有、哪里沒有，并不能控制，所以我們做的工作就是細胞三維打印技術，在芯片上打印細胞，這是我們做的一部分工作，在不同位置打印不同的細胞，圖上這個我們打印的是心肌細胞，這兩個刺激點產生刺激，心肌會產生一個動作電位的傳遞，其他我們測的是一種腎上腺素來源的細胞，這些細胞的工作，它們的增值都能夠被芯片同步檢測到。
　　這是我們后來跟一個杭州細胞芯片公司合作的一個芯片，到后來，我們做下去之后，放棄了其他的傳感器，只用一種IDA的傳感器。但是每個位置都能夠打印上不同的細胞，這就允許我們同步檢測，在同一種物理因子或者化學因子刺激下，不同細胞的不同生理反應。這是我們當時做的研究，我們用這種方式非常準確地進行了腫瘤藥物的篩選，而且這個篩選過程中同時做到兩件事情，第一個，我們把最有效的藥物篩選出來，第二個，我們把毒副作用最小的藥物也篩選出來。在這個系統(tǒng)中，我們可以同步做到這兩點。
　　第二部分是組織工程支架和植入物的3D打印。在美國，骨植入修復材料市場每年超過200億美元，這是一個個性化骨組織工程支架的工程，首先是3D數(shù)據(jù)的獲取，在獲取之后，是3D數(shù)據(jù)的處理，包括3D模型的建立，包括一個有限源的分析，根據(jù)有限源分析的結構和受力類型，我們可以對材料的不同部位進行一個復制，最后在打印過程中可以采取不同的編制方法，從而用最少的材料達到最大的機械強度。
這是一臺打印的設備，是清華大學一套低溫沉積系統(tǒng)，這是我們做的一些結構。這個是我們用骨支架材料做的生物學的檢測，我們給它種上了一種干細胞，經(jīng)過幾周培養(yǎng)之后，我們發(fā)現(xiàn)骨膠原的分泌非常的旺盛，而且出現(xiàn)了鈣結節(jié)。這是我們做的動物試驗，可以看到，我們的支架是有孔的，每一個孔里面都長進去一到兩根血管，這在骨組織工程上是非常重要的，所以說，在12周后，可以看到我們的材料全部降解了，而且形成了大量的軟骨，而且骨細胞還在快速的增殖，這是我們對于植入的骨支架的研究。當然，這部分研究剛剛開始，我們還嘗試在個性化的假體的3D打印。
　　這是參加殘疾人運動會一個很有名的運動員，他的旁邊有一假肢，在我國，肢體殘疾人有800多萬，至少有70萬需要安裝假肢，假肢結構和外形的設計制造都直接影響多患者使用假體的舒適度和功能。目前，美國一家公司提供的假肢大概是5000美元一個。
這是我們的工作，和一個研制機械手的教授合作的，我們做了一個機械手，這個機械手有很好的力量控制和空間多維度的力量控制，但是機械手還是需要跟人的真手有一個非常好的接受腔。
　　第四個工作是手術器械的3D打印，齒科手術模板，這是一個種牙的過程，在螺釘打進去的過程中需要避開旁邊的血管和神經(jīng)，以前得靠醫(yī)生的經(jīng)驗來完成，我們可以用3D打印技術做一個模型，只要放到病人的嘴巴里面，根據(jù)那些孔你打下去，位置就對了。
　　最后，我們最近還做了一個下顎修復手術的模板。這是猴子的下顎修復手術，我們打印了模板之后，就可以做相應的加工。來自中國3d打印聯(lián)盟