案例盤點：在醫(yī)療領(lǐng)域大有可為的納米級和微米級3D 打印技術(shù)

導(dǎo)讀：納米 3D 打印技術(shù)能夠生產(chǎn)尺寸小于100 納米的高精度部件，從尺寸范疇來講，納米 3D 打印和微米級3D 打印均是屬于微型3D 打印技術(shù)。不同于超大尺寸3D打印技術(shù)，微型 3D 打印（微米比納米大一千倍，但仍然只有千分之一毫米）是另一個極端——向著更小尺寸發(fā)展。此外，微型 3D 打印有可能從根本上顛覆醫(yī)療器械領(lǐng)域，因為它具有更精確，侵入性更小的特性。用在手術(shù)和實驗室里的設(shè)備往往需要高精度、高表面光潔度的外表，且通常是以小批量為主。在過去的幾年里，許多人都利用微型 3D 打印技術(shù)來實現(xiàn)這一目標(biāo)。讓我們來看看引領(lǐng)這一顛覆性技術(shù)的公司和技術(shù)，以及它對醫(yī)療保健的未來意味著什么。

△圖片來自：Nanoscribe

領(lǐng)先的大學(xué)研究

2PP（雙光子聚合）和高精度立體光刻等納米 3D 打印技術(shù)都通過大學(xué)研究和學(xué)術(shù)團隊開發(fā)的系統(tǒng)取得了巨大進步，這些技術(shù)通常會催生商業(yè)衍生公司。許多人都記得，納米 3D 打印的第一個備受矚目的項目是 2012 年通過維也納大學(xué)內(nèi)部開發(fā)的 2PP 技術(shù)生產(chǎn)的一輛一級方程式賽車。這輛 F1 賽車的長度為 285 微米，大約相當(dāng)于一粒沙子。該模型是使用電子顯微鏡拍攝的，使用最新版本的雙光子光刻或 2PP 創(chuàng)建的，這是一種 3D 打印技術(shù)，其中高度聚焦的激光束將液體樹脂操縱成詳細(xì)的固體結(jié)構(gòu)。樹脂中的分子會引發(fā)聚合反應(yīng)，使其變硬，當(dāng)它們同時吸收兩個光子時，它們就會被激活——這種情況只發(fā)生在光束的中心，因此精度很高。它也很快。這輛汽車由 100 層組成，僅用了四分鐘就打印完成。

△首批獲得全球關(guān)注的 2PP 實驗之一。圖片：維也納大學(xué)

普渡大學(xué)

2021 年，普渡大學(xué)的一組研究人員通過將多光子光刻與飛秒激光脈沖時空聚焦相結(jié)合，開發(fā)了一種快速納米 3D 打印具有光滑特征的復(fù)雜樹脂物體的方法。研究人員的目標(biāo)是加速并擴大多光子光刻的規(guī)模。在一張打印樣品中，該團隊將超過 74,000 個小單元制作成 42 x 42 x 42 單元立方體，寬度接近 1 毫米。醫(yī)生可以利用這項技術(shù)快速生產(chǎn)生物工程支架（通過組合多個 3D 打印納米結(jié)構(gòu)構(gòu)建），供組織細(xì)胞生長。

佐治亞理工學(xué)院

2024年年初，佐治亞理工學(xué)院的研究人員開發(fā)了一種基于光的納米 3D 打印技術(shù)來生產(chǎn)金屬結(jié)構(gòu)。據(jù)報道，由于使用市售的超輻射發(fā)光二極管 (SLED)，而不是通常使用的飛秒激光器，該技術(shù)比其他傳統(tǒng)方法快 480 倍，便宜 35 倍。當(dāng)投影系統(tǒng)發(fā)出的光照射到透明墨水溶液（由金屬鹽和其他化學(xué)物質(zhì)制成）時，會引起化學(xué)反應(yīng)，將鹽轉(zhuǎn)化為金屬。研究人員預(yù)計，由于進入成本顯著降低，他們的技術(shù)將能夠促進電子和光學(xué)等領(lǐng)域的發(fā)展。

斯坦福大學(xué)和北卡羅來納大學(xué)教堂山分校

2021 年，斯坦福大學(xué)和北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的研究人員開發(fā)了一種微針疫苗，其形式為 3D 打印的微針排列在聚合物貼片上。據(jù)大學(xué)稱，疫苗貼片產(chǎn)生的免疫反應(yīng)比通過針刺注入手臂肌肉的疫苗強 10 倍。3D 打印的微針是在CARBON 創(chuàng)始人兼該研究的主要作者 Joseph DeSimone 開發(fā)的 CLIP 原型 3D 打印機上生產(chǎn)的，可以輕松定制，以開發(fā)用于流感、麻疹、肝炎或 COVID-19 疫苗的各種疫苗貼片。

△圖片：普渡大學(xué)。

微型3D打印和納米3D打印公司

許多大學(xué)項目衍生為商業(yè)公司，微型 3D 打印和納米 3D 打印硬件的技術(shù)提供商數(shù)量一直在穩(wěn)步增加。在許多情況下，這些公司將系統(tǒng)出售給希望將精力集中在純粹研究而不是開發(fā)自己的系統(tǒng)的學(xué)術(shù)團隊。其中一些公司，例如 Boston Micro Fabrication 和 Fabrica（Nano Dimension 的一部分），已經(jīng)在商業(yè)上取得了非常大的成功，因為它們能夠制造使用傳統(tǒng)方法根本無法制造的零件。

Microfabrica

Microfabrica于2018年被意大利微電子/半導(dǎo)體測試公司Technoprobe收購。通過將先進的3D打印與半導(dǎo)體制造技術(shù)相結(jié)合，該公司可以利用生物相容性材料制造微觀、高精度和復(fù)雜的多部件儀器。一項值得注意的創(chuàng)新包括與美國內(nèi)窺鏡公司合作開發(fā)亞毫米鑷子。這些鑷子專為胃腸道內(nèi)復(fù)雜的組織活檢而設(shè)計，展示了微創(chuàng)醫(yī)療手術(shù)的重大飛躍。

△圖片：Microfabrica

Nanoscribe

德國 3D 打印先驅(qū)Nanoscribe與魯汶大學(xué)科學(xué)家合作，利用雙光子聚合 (2PP) 制造合成微血管，可用于再生醫(yī)學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)，為動物測試提供替代方案。此外，波士頓大學(xué)的一個團隊利用 Nanoscribe 的技術(shù)構(gòu)建了微型人體心室模型，推進了疾病研究和基于芯片的器官的開發(fā)。Nanoscribe 推出的雙光子灰度光刻 (2GL) 增強了微型內(nèi)窺鏡等醫(yī)療成像設(shè)備的高精度光學(xué)器件的生產(chǎn)。2GL 是基于 2PP 的最快微加工技術(shù)，正在微光學(xué)和光子學(xué)領(lǐng)域開辟新天地。該公司被收購，現(xiàn)已成為 BICO 公司集團的一部分（與生物打印專家 Celllink 一起）。

摩方精密 (BMF)

重慶摩方精密科技有限公司（BMF）是全球超高精度微納3D打印技術(shù)先行者和領(lǐng)導(dǎo)者，是用于微型 3D 打印應(yīng)用的 microArch 系列 3D 打印機的開發(fā)商，已經(jīng)能夠生產(chǎn) RNDR Medical 的一次性內(nèi)窺鏡，其遠(yuǎn)端尖端將所有組件容納在直徑 3.3 毫米的液密輪廓內(nèi)。該示波器設(shè)計用于直接可視化和導(dǎo)航泌尿道內(nèi)的疾病。該公司的投影微立體光刻 (PµSL) 技術(shù)提供 2 µm 至25 µm 范圍內(nèi)的分辨率，以及 +/- 10 µm 至 25µm 的公差。BMF 技術(shù)對 RNDR Medical 的影響使開發(fā)時間縮短了 50%。BMF PμSL 技術(shù)的其他醫(yī)療應(yīng)用包括心血管支架和血液熱交換器。該公司還3D打印了用于微創(chuàng)手術(shù)的螺旋注射器針頭、用于基因測序儀的3D打印閥門以及芯片實驗室（LOC）設(shè)備。

Fabrica 和 NanoDimension

這家以色列公司成立時名為 Nanofabrica，后來更名為 Fabrica Group ，后來被增材制造電子產(chǎn)品 (AME) 生產(chǎn)商 Nano Dimension收購。如今，F(xiàn)abrica 提供兩種基于 DLP 技術(shù)的微型 3D 打印系統(tǒng)Tera 和 Giga，它們可為最高精度的 3D 零件提供 1-5 微米的增材層。該公司還提供一系列針對高分辨率和可重復(fù)的微米級準(zhǔn)確度和精度而優(yōu)化的兼容材料。Nano Dimension 還使用其 DragonFly 3D 打印機和定制柔性材料直接生產(chǎn)可穿戴醫(yī)療設(shè)備，例如 40 μm 厚的可穿戴壓電天線。該公司的技術(shù)還能夠生產(chǎn)將光傳輸與電極相結(jié)合的植入式光電探針，用于讀取電化學(xué)信號，以及芯片實驗室設(shè)備，以及微米級機械塑料部件的小型化。

UpNano

UpNano是一家總部位于奧地利的高分辨率納米3D打印技術(shù)開發(fā)商，利用其2PP解決方案來生產(chǎn)模仿細(xì)胞微環(huán)境的生物相容性結(jié)構(gòu)和表面紋理，其結(jié)果在醫(yī)學(xué)研究中發(fā)揮著越來越重要的作用。該公司的 UpPhoto 和 UpOpto 材料的無細(xì)胞毒性和高生物相容性已通過 EN ISO 10992-5:2009 認(rèn)證。該公司還利用其技術(shù)直接在微流控芯片上生產(chǎn)微結(jié)構(gòu)，并在市售或定制的微流控芯片中直接制造分離器、通道或膜等內(nèi)部元件。

Exaddon

Exaddon 是一家微型金屬增材微制造 (µAM)（金屬微型 3D 打印工藝）提供商，使用其 CERES 3D 打印系統(tǒng)在室溫下生產(chǎn)和修復(fù)微型金屬物體，無需進行后處理。該公司使用這項技術(shù)的一種方式是制造用于植入大腦的微型電極（想想 Neuralink）。這些腦機接口通過電極或植入物將外部計算能力連接到大腦，預(yù)計將顯著改變帕金森氏癥或阿爾茨海默氏癥等疾病患者的生活。必要的微柱可以用生物相容性材料打印，直徑小至~1 µm，并以可定制間距的陣列排列。Exxadon 還生產(chǎn)用于藥物輸送的透皮微針陣列。使用這些空心、不易碎的針頭是無痛的，也不會導(dǎo)致出血。

Incus

奧地利公司 Incus 利用其基于光刻的金屬制造 (LMM) 技術(shù)（植根于光聚合原理）和生物相容性材料，實現(xiàn)突破性的醫(yī)療和牙科應(yīng)用。這種方法能夠通過微型 3D 打印生產(chǎn)具有復(fù)雜細(xì)節(jié)的高精度組件。典型應(yīng)用延伸到定制牙托、牙冠、牙橋、種植體和專用手術(shù)夾具的創(chuàng)建，提供量身定制的解決方案以滿足個別患者的獨特解剖學(xué)要求，并提高醫(yī)療治療的功效和舒適度。

Heidelberg Instruments

Heidelberg Instruments 于 2021 年與 Multiphoton Optics 合并，生產(chǎn)納米流體和微流體設(shè)備。該公司的納米流體設(shè)備可處理極少量的液體，是利用 NanoFrazor 系統(tǒng)的灰度圖案功能生產(chǎn)的。該技術(shù)的應(yīng)用范圍從 DNA 測序到分選、組裝和操作納米粒子、蛋白質(zhì)、酶、病毒或Angstrofluidics。微流體應(yīng)用包括開發(fā)用于藥物發(fā)現(xiàn)、護理點診斷和環(huán)境監(jiān)測等領(lǐng)域的芯片實驗室設(shè)備（為執(zhí)行化學(xué)或生物反應(yīng)提供小型化平臺）。該公司的MPO 100 2PP納米3D打印系統(tǒng)用于創(chuàng)建更復(fù)雜的3D結(jié)構(gòu)。

3D MicroPrint

德國的 3D MicroPrint 利用直接金屬激光燒結(jié) (DMLS)來實現(xiàn)對于制造醫(yī)療設(shè)備（例如手術(shù)工具、植入物和實驗室設(shè)備）所需的復(fù)雜零件至關(guān)重要的分辨率和細(xì)節(jié)。該公司獨特的微型 3D 打印能力基于極細(xì)的粉末。生產(chǎn)具有微米范圍特征的零件的能力允許創(chuàng)建可用于微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的組件，通過減少恢復(fù)時間和并發(fā)癥風(fēng)險來改善患者的治療結(jié)果。

Microlight3D

Microlight3D 是格勒諾布爾阿爾卑斯大學(xué) (UGA) 的衍生公司，專門使用 2PP 技術(shù)生產(chǎn)復(fù)雜的微米級和納米級醫(yī)療組件。由此產(chǎn)生的幾何形狀具有生物相容性，使其成為組織工程、微流體和細(xì)胞支架應(yīng)用的理想選擇。該公司的解決方案有助于推進個性化醫(yī)療、藥物輸送系統(tǒng)和芯片實驗室設(shè)備的開發(fā)，以及增強細(xì)胞研究方法。

FEMTIKA

FEMTIKA 是多光子聚合和選擇性激光蝕刻激光技術(shù)解決方案的提供商，還利用熔融石英玻璃生產(chǎn)微流體裝置，用于包括生化研究在內(nèi)的許多科學(xué)應(yīng)用。該公司的芯片實驗室設(shè)備采用飛秒激光燒蝕和多光子聚合的混合制造方法制成，具有將玻璃和聚合物組件結(jié)合在一起的能力。例如，該公司生產(chǎn)用于新藥開發(fā)和生產(chǎn)的微流控高分子分離器以及作為體外肝臟模型的肝芯片設(shè)備。這些設(shè)備可用于生物醫(yī)學(xué)研究，形成復(fù)雜的細(xì)胞結(jié)構(gòu)并操縱細(xì)胞間的相互作用。