生物3D打印水凝膠加速愈合糖尿病傷口

來源：九院3D打印中心王金武團(tuán)隊(duì)

糖尿病是一種常見且嚴(yán)重的慢性代謝性疾病，其主要特征是體內(nèi)血糖水平持續(xù)升高，由于胰島素的不足或細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)異常引起，需要持續(xù)的自我管理和醫(yī)療監(jiān)護(hù)，以減少并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，提高生活質(zhì)量。

糖尿病可分為兩種主要類型：Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。Ⅰ型糖尿病通常在年輕年齡階段發(fā)病，其主要原因是免疫系統(tǒng)攻擊胰腺內(nèi)產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素嚴(yán)重不足，患者需要依靠外部胰島素注射來維持生命。而Ⅱ型糖尿病多發(fā)生于成年人，其特點(diǎn)是細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)減弱，導(dǎo)致胰島素的生物效應(yīng)下降，最終引發(fā)高血糖問題。

高血糖是糖尿病的核心癥狀，長期高血糖會損害全身各個(gè)器官系統(tǒng)，引發(fā)一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥。這些并發(fā)癥包括但不限于：心血管疾病、神經(jīng)病變、腎臟疾病、眼部疾�。ㄌ悄虿∫暰W(wǎng)膜病變）、足部潰瘍等。此外，糖尿病還會影響骨骼健康和創(chuàng)面愈合能力。

骨骼影響
- 骨質(zhì)疏松：長期高血糖狀態(tài)可能干擾鈣質(zhì)代謝，導(dǎo)致骨組織流失，從而增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病患者的骨密度會降低，使得骨骼更脆弱。

- 骨折風(fēng)險(xiǎn)增加：糖尿病患者由于神經(jīng)功能受損，導(dǎo)致對疼痛的感知降低，增加了骨折的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病相關(guān)的微循環(huán)問題，導(dǎo)致血管閉塞和新生血管減少，也會影響骨骼愈合。

- 關(guān)節(jié)病變：糖尿病可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)病等關(guān)節(jié)問題。這與糖尿病引發(fā)的炎癥、血管病變等因素有關(guān)。高血糖還會導(dǎo)致糖化終產(chǎn)物的積累，損害骨骼蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。

創(chuàng)面愈合影響
- 延緩創(chuàng)面愈合：高血糖狀態(tài)可能影響創(chuàng)面愈合的各個(gè)階段，包括炎癥期、增生期和修復(fù)期，導(dǎo)致創(chuàng)面愈合時(shí)間延長，增加感染、潰瘍等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

- 感染風(fēng)險(xiǎn)增加：糖尿病患者由于免疫功能下降，容易受到細(xì)菌和其他微生物的感染，這會延緩創(chuàng)面的愈合進(jìn)程。

- 血液供應(yīng)不足：高血糖狀態(tài)影響微血管的健康，減少血液流向創(chuàng)面，導(dǎo)致創(chuàng)面缺氧，進(jìn)而影響創(chuàng)面的愈合。

- 瘢痕形成：糖尿病可能導(dǎo)致創(chuàng)面愈合不完全，留下瘢痕組織，影響功能恢復(fù)和外觀。

為探索有效治療方法，上海交通大學(xué)戴尅戎院士、王金武團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了多方面的研究。

由于巨噬細(xì)胞極化功能障礙和骨缺損區(qū)域的炎癥微環(huán)境，糖尿病患者的骨缺損修復(fù)仍然是臨床治療中的一個(gè)挑戰(zhàn)。裝有活細(xì)胞和生物活性因子的生物3D打印支架可以改善細(xì)胞活力和炎癥微環(huán)境，并進(jìn)一步加速骨修復(fù)。支架上裝有骨形態(tài)發(fā)生蛋白4 (BMP-4) 、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BMSCs) 和巨噬細(xì)胞。介孔二氧化硅納米顆粒 (MSN) 不僅能提高了支架的機(jī)械強(qiáng)度，還能賦予持續(xù)釋放BMP-4的能力。研究發(fā)現(xiàn)支架促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為M2型，分泌抗炎因子，降低促炎因子的水平，從而減少炎癥并促進(jìn)骨修復(fù)。MSN釋放的BMP-4和M2巨噬細(xì)胞分泌的BMP-2共同刺激了生物3D打印支架中BMSC的成骨分化。此外，動物模型結(jié)果也證明支架能明顯加速糖尿病大鼠的骨修復(fù)。綜上所述，含有BMP-4、BMSCs和巨噬細(xì)胞的生物3D打印支架可能是改善糖尿病患者骨修復(fù)的有效方法。

"Three-dimensional bioprinting of multicell-laden scaffolds containing bone morphogenic protein-4 for promoting M2 macrophage polarization and accelerating bone defect repair in diabetes mellitus" 《Bioactive materials》

    團(tuán)隊(duì)針對糖尿病感染的慢性傷口難愈合的問題，開發(fā)了一種原位形成的水凝膠，具有活性氧（ROS）響應(yīng)性和抗菌特性。通過逐步添加DL-二硫蘇糖醇、聚乙二醇二丙烯酸酯和苯基硼酸改性ε-聚賴氨酸來設(shè)計(jì)和合成水凝膠。水凝膠可以提供填充傷口缺陷并保護(hù)傷口免受細(xì)菌侵害的物理屏障。它還表現(xiàn)出優(yōu)異的吸水性和H2O2消耗能力，可以響應(yīng)過量的氧化微環(huán)境，促進(jìn)傷口愈合。該水凝膠表現(xiàn)出良好的生物相容性和抗菌活性，抑制細(xì)菌生長并加速感染傷口的愈合。在糖尿病慢性全層皮膚缺損愈合試驗(yàn)中，水凝膠通過炎癥調(diào)節(jié)和膠原蛋白沉積促進(jìn)傷口收縮和愈合�？傮w而言，該水凝膠顯示出加速感染糖尿病傷口愈合的潛力，并且可能成為慢性傷口愈合的可行材料。

"In-situ forming hydrogel incorporated with reactive oxygen species responsive and antibacterial properties for diabetic infected chronic wound healing" 《Chemical Engineering Journal》

此外，糖尿病足是糖尿病患者最常見的并發(fā)癥之一。糖尿病足定義為：糖尿病患者由于并發(fā)神經(jīng)病變及不同程度的末梢血管病變而導(dǎo)致的下肢感染、潰瘍形成和/或深部組織的破壞，是糖尿病致死、致殘的重要原因�？刹捎�3D打印矯形鞋墊進(jìn)行預(yù)防，針對糖尿病足設(shè)計(jì)具有跖骨球支撐、足弓支持的鞋墊，采用低摩擦、柔軟的材料制作鞋墊敷面，更好地分散足底壓力，最大程度地減小磨擦。

△團(tuán)隊(duì)制作的3D打印矯形鞋墊

糖尿病的預(yù)防和管理主要包括以下幾個(gè)方面：健康飲食，控制碳水化合物攝入，避免過度攝入高糖食品；適度運(yùn)動，有助于降低血糖水平和改善胰島素敏感性；定期監(jiān)測血糖水平，確保在安全范圍內(nèi)；按照醫(yī)生建議使用口服藥物或胰島素注射治療；定期進(jìn)行健康檢查，以及與醫(yī)療專業(yè)人士合作，制定個(gè)體化的糖尿病管理計(jì)劃。

專家介紹

王金武，醫(yī)學(xué)博士，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院骨科主任醫(yī)師，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院兼職研究員，博導(dǎo)及博士后導(dǎo)師。十三五和十四五科技部二個(gè)國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃首席科學(xué)家，上海交通大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院首席科學(xué)家，第五屆“卓越建樹”人民名醫(yī)。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（上海）創(chuàng)新醫(yī)療器械注冊研究與臨床轉(zhuǎn)化服務(wù)中心主任、數(shù)字醫(yī)療與生物3D打印實(shí)驗(yàn)室主任，數(shù)字醫(yī)學(xué)臨床轉(zhuǎn)化教育部工程研究中心副主任，民政部智能控制與康復(fù)技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任，中華醫(yī)學(xué)會上海市數(shù)字醫(yī)學(xué)專科分會候任主任委員，中華醫(yī)學(xué)會數(shù)字骨科創(chuàng)傷與關(guān)節(jié)委員會副主任委員，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（NMPA）評審專家，上海市優(yōu)秀技術(shù)帶頭人，上海市衛(wèi)健委骨與關(guān)節(jié)康復(fù)醫(yī)學(xué)科重點(diǎn)學(xué)科帶頭人，上海市臨床康復(fù)領(lǐng)軍人才，上海市康復(fù)醫(yī)學(xué)工程研究會理事長，上�？祻�(fù)輔具與老年福祉產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新戰(zhàn)略聯(lián)盟副理事長兼秘書長，中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)工程學(xué)分會數(shù)字骨科專委會副主任委員，中國研究型醫(yī)院學(xué)會運(yùn)動醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會副主任委員，中國生物材料學(xué)會生物材料先進(jìn)制造分會副主任委員，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會3D 打印技術(shù)分會副主任委員。長期致力于骨關(guān)節(jié)外科、數(shù)字醫(yī)學(xué)、骨關(guān)節(jié)生物3D打印及骨科康復(fù)領(lǐng)域，生物3D打印項(xiàng)目獲《Nature》專題報(bào)道。先后承擔(dān)了包括十三五科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（生物3D打�。�、十四五科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（數(shù)字醫(yī)學(xué)與微納米生物材料）、科技部“863”“973”子課題等國家級課題9項(xiàng)。承擔(dān)中國工程科技發(fā)展戰(zhàn)略咨詢項(xiàng)目。完成的“3D打印月骨”是人體3D打印最小的關(guān)節(jié)之一，該成果已申報(bào)并獲得專利，同時(shí)臨床進(jìn)行轉(zhuǎn)化應(yīng)用。參編專著15部，主編或者副主編專著8部、主譯及副主譯各1部，第一作者或通信作者發(fā)表包括Nature與Science旗下子刊等高影響因子論文90余篇。在上海交大設(shè)立數(shù)字醫(yī)學(xué)與3D打印前沿醫(yī)工交叉轉(zhuǎn)化研究生課程。以第一完成人獲得2022年度上海市技術(shù)發(fā)明一等獎，項(xiàng)目名稱“四肢骨關(guān)節(jié)炎的數(shù)字化診療關(guān)鍵技術(shù)與裝備開發(fā)”。榮獲上海醫(yī)學(xué)科技一等獎、上�？祻�(fù)醫(yī)學(xué)科技一等獎和中華醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步一等獎、江蘇醫(yī)學(xué)科技獎、吉林省科學(xué)技術(shù)一等獎等。

在戴尅戎院士的指導(dǎo)與支持下，率先申請到國內(nèi)第一個(gè)3D打印醫(yī)療器械注冊證，也是注冊人制度下第一張隸屬上海交通大學(xué)的科研型企業(yè)轉(zhuǎn)化的3D打印醫(yī)療器械注冊證。

專長：復(fù)雜的肩關(guān)節(jié)周圍骨折的微創(chuàng)治療；肩關(guān)節(jié)鏡下肩袖損傷與肩關(guān)節(jié)不穩(wěn)的微創(chuàng)治療；肩肘關(guān)節(jié)置換；3D打印康復(fù)輔具與骨關(guān)節(jié)內(nèi)植物3D打印的臨床轉(zhuǎn)化，通過顯微外科和定制式人工關(guān)節(jié)技術(shù)進(jìn)行肩關(guān)節(jié)腫瘤的保肢治療。