光固化應(yīng)用：利用桌面級(jí)立體光刻技術(shù)實(shí)現(xiàn)納米復(fù)合藥物的3D打印

光固化應(yīng)用：利用桌面級(jí)立體光刻技術(shù)實(shí)現(xiàn)納米復(fù)合藥物的3D打印

研究背景：

桌面級(jí)光聚合技術(shù)或立體光刻技術(shù)是開(kāi)發(fā)多功能復(fù)合納米材料的理想方法，其中傳統(tǒng)的固體劑型被用作納米級(jí)藥物的載體。

方法：

本研究開(kāi)發(fā)了一種復(fù)合納米藥物運(yùn)送系統(tǒng)，即將一種批準(zhǔn)的保健食品—小檗堿（BBR）的水凝膠納米顆粒包裹在還原光聚合體中，用于藥物輸送。為了制備復(fù)合納米給藥系統(tǒng)/微丸，本文選擇利用具有生物相容性的還原光聚樹(shù)脂作為從立體光刻三維打印復(fù)合納米微丸中高效傳輸小檗堿的最佳基質(zhì)。

結(jié)果：

所獲得的數(shù)據(jù)顯示了小檗堿水凝膠納米顆粒的形成，其平均粒徑為95.05±4.50nm，但載藥量較低。本文實(shí)現(xiàn)了高保的(與計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)一致)的立體光刻輔助整體制造，并通過(guò)傅里葉變換紅外光譜確定了光交聯(lián)。電子顯微鏡顯示，在立體光刻過(guò)程中，水凝膠納米顆粒被包裹在藥丸中。復(fù)合納米微丸在酸性環(huán)境中具有較高的溶脹度，4h后小檗堿的釋放率為50.39±3.44%。

結(jié)論：

本文通過(guò)桌面級(jí)光聚合技術(shù)制造3D打印復(fù)合納米微丸證明其用于藥物輸送的可行性。

小檗堿(BBR)是一種天然生物堿，其存在于某些植物中。BBR具有廣泛的藥理活性，包括抗微生物、抗原蟲(chóng)、抗糖尿病和抗癌活性。由于其抗原蟲(chóng)活性，其已被證明可治療什曼病。不同的體外研究揭示了BBR可通過(guò)抑制特定無(wú)鞭毛期的增殖、呼吸和合成代謝來(lái)治療利什曼病。BBR也可調(diào)節(jié)脂肪和葡萄糖代謝、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，使其成為治療代謝紊亂(如非酒精性脂肪性肝病和糖尿病)的治療藥物。BBR在嚙齒類動(dòng)物和人類體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，由于BBR在生理?xiàng)l件下的自聚集，BBR的腸道吸收低，代謝快，因此需要高劑量的BBR才能達(dá)到最佳的治療效果。因此，人們正在努力通過(guò)增強(qiáng)其滲透性或使用P糖蛋白抑制劑(抑制BBR的外流)和使用脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)來(lái)增加其腸道吸收。

復(fù)合納米給藥系統(tǒng)的三維模型如下圖所示：

傅里葉變換紅外光譜測(cè)試：

光譜測(cè)試結(jié)果如下圖所示，可以觀察到由于聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）在光聚合過(guò)程中發(fā)生交聯(lián)，所以丙烯酸酯峰消失。

干燥測(cè)試：

下表為復(fù)合納米給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)尺寸和印刷尺寸，以及風(fēng)干前后的平均尺寸和平均重量。可以看出，通過(guò)光聚合3D打印的納米復(fù)合給藥系統(tǒng)表現(xiàn)出高的質(zhì)量損失和體積損失。

（打印件AB和干燥CD納米復(fù)合微丸的直徑和高度）

溶脹度測(cè)試：（注：溶脹度-聚合物分子吸附溶劑分子達(dá)到溶脹平衡時(shí)，溶脹后的體積與未溶脹前的體積的比值）

以下兩圖分別為溶脹測(cè)試的曲線圖和圖像�？梢钥闯�當(dāng)pH值為1.2時(shí)，溶脹度最大，為321.12±12.22%，而在pH 6.8時(shí)，溶脹度最大為244.01±9.51%。

(復(fù)合納米給藥系統(tǒng)在胃（pH1.2）和腸道（pH 6.8）環(huán)境中的溶脹行為)

（納米復(fù)合給藥系統(tǒng)的體積膨脹表明納米復(fù)合給藥系統(tǒng)的高度(A)和直徑(B)均增加）

藥物含量測(cè)定以及掃描電鏡觀察形貌：

用萃取法對(duì)制備的復(fù)合納米給藥系統(tǒng)進(jìn)行藥物含量測(cè)定研究，可得每粒納米復(fù)合丸的含藥量為3.670±0.013μg/粒。藥物含量低于理論值4.109μg/粒(根據(jù)先前測(cè)定的水凝膠納米粒載藥量計(jì)算)。用掃描電鏡觀察了制備的納米復(fù)合給藥系統(tǒng)的表面和截面形貌，如下圖所示，改圖證實(shí)了BBr-NPs存在于納米復(fù)合藥物的表面。

（納米復(fù)合給藥系統(tǒng)橫截面的掃描電鏡圖像，放大倍數(shù) (A)3000X和(B)7000X，黃色箭頭表示基質(zhì)中存在BBr-NPs）

藥物釋放測(cè)試：

本文對(duì)制備的復(fù)合納米藥物輸送系統(tǒng)進(jìn)行體外藥物釋放研究以了解胃腸道中的釋放行為，并將累積釋放數(shù)據(jù)與時(shí)間作圖，如下圖所示。由圖可知，BBR以更高的速率從納米復(fù)合材料中釋放。在酸性環(huán)境中，4小時(shí)后釋放50.39±3.44%的BBR。隨后將納米復(fù)合材料置于腸液pH中，這在一定程度上阻礙了釋放過(guò)程，48小時(shí)后釋放的BBR最大值為77.96±5.12%。，12小時(shí)后最大釋放量為73.34±5.54%，此后釋放停滯，在12小時(shí)至48小時(shí)期間從73.34±5.54%增加至77.96±5.12%。

（3D打印納米復(fù)合給藥系統(tǒng)的BBrHCL釋放譜(n=3)。先在胃液(pH 1.2)中培養(yǎng)4h，然后在腸液(pH6.8)中培養(yǎng)48h）

小結(jié)和展望：

本文成功地制備了納米復(fù)合微丸，經(jīng)過(guò)測(cè)試可知，本實(shí)驗(yàn)打印的復(fù)合納米給藥系統(tǒng)具有機(jī)械彈性，其適用于商業(yè)和實(shí)際應(yīng)用。納米復(fù)合材料優(yōu)異的溶脹性使其具備極大的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)楦呷苊浶詴?huì)更有效的穿過(guò)基質(zhì)。復(fù)合納米藥丸的載藥量較低是由于BBR-NPs在光聚合3D打印過(guò)程中具有緩慢沉降的趨勢(shì)。SEM顯微照片進(jìn)一步證實(shí)BBR-NPs被包裹在復(fù)合納米藥丸的基質(zhì)中。掃描電子顯微鏡和差示掃描量熱儀測(cè)得的納米顆粒尺寸之間的差異以及差示掃描量熱儀測(cè)得的平均粒徑和電子顯微鏡的差異性是BBR-NPs在SLA打印過(guò)程中的溶脹和熔融行為造成的。BBR在酸性pH下更快的釋放與在酸性條件下明顯更高的溶脹度相一致。由于藥物是基于溶脹和擴(kuò)散過(guò)程從復(fù)合納米材料中釋放出來(lái)的，因此可以通過(guò)調(diào)節(jié)溶脹行為來(lái)調(diào)整釋放模式。由于SLA的3D打印機(jī)受填充密度的限制，且填充密度可用作藥物釋放的可控參數(shù)。因此，為了彌補(bǔ)這一限制，可以用不同比例的交聯(lián)劑(PEGDA與PEG)打印藥丸，并通過(guò)修改藥丸的設(shè)計(jì)，例如引入影響藥丸膨脹的孔狀結(jié)構(gòu)等。

本研究旨在利用SLA和光聚合的優(yōu)異性能，實(shí)現(xiàn)醫(yī)用3D打印復(fù)合納米材料。SLA被用于BBR-NPs的納米制造，并將制備的納米載體嵌入由生物相容性和生物可降解成分組成的3D打印口服劑型中。將BBR裝載到NPs上，并進(jìn)一步將其裝載在3D打印藥丸中，這促使了BBR的持續(xù)釋放行為，這種方法將有效地改善BBR的胃腸道吸收，減少其降解。

本文提供了一種新思路，利用光固化3D打印制造技術(shù)制備納米復(fù)合材料，其可用于各種藥物的釋放，包括多模式藥物釋放系統(tǒng)和多隔室藥物釋放系統(tǒng)。

注：本文內(nèi)容呈現(xiàn)略有調(diào)整，若需可以查看原文。

改編原文：Sharma P K, Choudhury D,Yadav V, et al. 3D printing of nanocomposite pills through desktop vat photopolymerization(stereolithography) for drug delivery reasons[J]. 3D Printing in Medicine,2022, 8(1): 1-10.

DOI:https://doi.org/10.1186/s41205-022-00130-2