關(guān)于公開征求《3D打印患者匹配下頜骨假體注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知

來源：國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心



各有關(guān)單位：
　　為指導(dǎo)個性化匹配下頜骨植入物產(chǎn)品注冊申報及相關(guān)技術(shù)審評，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局2019年度醫(yī)療器械注冊技術(shù)指導(dǎo)原則制修訂計劃的有關(guān)要求，我中心組織起草了《3D打印患者匹配下頜骨假體注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。經(jīng)調(diào)研討論，形成征求意見稿。
　　為使該指導(dǎo)原則更具有科學(xué)合理性及實際可操作性，即日起在我中心網(wǎng)上公開征求意見，衷心希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者、管理者及從業(yè)人員提出意見或建議，推動指導(dǎo)原則的豐富和完善。
　　請將意見或建議以電子郵件的形式于2019年9月26日前反饋我中心。
聯(lián)系人：郭曉恒、李曉云
電話：010-86452827、010-86452822
電子郵箱：guoxh@cmde.org.cn，lixy@cmde.org.cn

附件： 1.3D打印患者匹配下頜骨假體注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）.docx (84.37 KB, 下載次數(shù): 375)

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                               國家藥品監(jiān)督管理局

                               醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

                               2019年8月26日

3D打印患者匹配下頜骨假體
注冊審查指導(dǎo)原則
（征求意見稿）

為了更好地推動和規(guī)范3D打印患者匹配下頜骨假體的創(chuàng)新發(fā)展，指導(dǎo)申請人進行3D打印患者匹配下頜骨假體產(chǎn)品的注冊申報，同時也為醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門對該類產(chǎn)品注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考，特制定本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是按照《無源植入性骨關(guān)節(jié)及口腔硬組織增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的內(nèi)容，對3D打印患者匹配下頜骨假體產(chǎn)品注冊申報資料的一般性的原則要求，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性確定本指導(dǎo)原則各項要求的適用性，并依據(jù)產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。
本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在對現(xiàn)行法規(guī)、標準體系，以及當(dāng)前3D打印患者匹配下頜骨假體研制技術(shù)和管理科學(xué)認知水平下制定。隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及技術(shù)和監(jiān)管科學(xué)的不斷發(fā)展，監(jiān)管部門將對本指導(dǎo)原則的內(nèi)容進行更新和修訂。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于可以實行注冊管理的3D打印患者匹配下頜骨假體，全部或部分通過增材制造加工工藝實現(xiàn)，不包括顳下頜關(guān)節(jié)假體。實行備案管理的定制下頜骨假體也可以參考本指導(dǎo)原則中適用的技術(shù)內(nèi)容。
3D打印患者匹配下頜骨假體用于治療創(chuàng)傷和良性腫瘤導(dǎo)致的骨骼成熟患者的下頜骨缺損與畸形等。根據(jù)假體在體內(nèi)應(yīng)力承載方式不同，可分為三類：（1）適用下頜骨節(jié)段性缺損并行骨移植修復(fù)時，輔助恢復(fù)下頜骨連續(xù)性、精確固位移植骨段并恢復(fù)下頜骨外形，術(shù)后早期主要由假體承擔(dān)應(yīng)力；或用于在下頜骨骨折或正頜外科術(shù)中精確控制并固定各骨段位置，假體承擔(dān)部分應(yīng)力（簡稱“固位假體”）；（2）適用下頜骨節(jié)段性缺損且未行骨移植修復(fù)時，替代缺損區(qū)下頜骨組織及功能，完全由假體承擔(dān)應(yīng)力，并為最終的功能恢復(fù)奠定基礎(chǔ)（簡稱“替代假體”）；（3）適用修復(fù)下頜骨體積缺陷或輪廓畸形，填充缺損區(qū)域，僅承擔(dān)很小部分應(yīng)力（簡稱“填充假體”）。
由于未涵蓋所有病理生理學(xué)風(fēng)險，預(yù)期用于惡性腫瘤、溶骨病等代謝性疾病的3D打印患者匹配下頜骨假體，含有藥物成分、細胞、組織工程材料、生物制品等生物活性物質(zhì)的生物3D打印患者匹配下頜骨假體，僅可部分參考本指導(dǎo)原則的要求。
二、技術(shù)審查要點
（一）        產(chǎn)品名稱的要求
符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（總局令第19號）相關(guān)要求，可以根據(jù)產(chǎn)品實際情況，增加表征具體材料和3D打印工藝的特征詞。
（二）        產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)與組成
描述產(chǎn)品各組成部分材料的化學(xué)成分及比例。如適用，應(yīng)明確材料的化學(xué)名稱、牌號及符合標準。
描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、結(jié)構(gòu)特征并論證結(jié)構(gòu)、形態(tài)設(shè)計的合理性。提供圖示說明描述產(chǎn)品與人體接觸部位的界面結(jié)構(gòu)和連接方式。應(yīng)明確所匹配使用的螺釘。
（三）        型號規(guī)格
描述產(chǎn)品各型號的關(guān)鍵尺寸參數(shù)（范圍）和允差。明確型號規(guī)格的劃分原則，例如以是否涉及單/雙側(cè)的髁突、冠突、下頜升支、下頜角、下頜體、頦結(jié)節(jié)等關(guān)鍵解剖結(jié)構(gòu)進行劃分。精確描述各型號規(guī)格所匹配使用的螺釘產(chǎn)品。
（四）        產(chǎn)品工作原理/作用機理
應(yīng)將固位、填充、替代型假體的型號規(guī)格分別闡述作用機理。
（五）        注冊單元劃分的原則
主要組成部分的增材制造材料、工藝、關(guān)鍵性能指標、適用范圍不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元。固位、填充、替代型假體可作為同一注冊單元進行申報，其他情形可參考《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。
（六）        產(chǎn)品適用的相關(guān)標準
包括但不僅限于以下標準：
GB/T 33582-2017        機械產(chǎn)品結(jié)構(gòu)有限元力學(xué)分析通用原則
GB/T 36984-2018 外科植入物用多孔金屬材料X射線CT檢測方法
YY/T 0316-2016        醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用
YY/T 1427—2016外科植入物可植入材料及醫(yī)療器械靜態(tài)和動態(tài)腐蝕試驗的測試溶液和條件
YY/T 1552—2017外科植入物 評價金屬植入材料和醫(yī)療器械長期腐蝕行為的開路電位測量方法
YY/T 1655—2019骨接合植入物 接骨板和接骨螺釘微動腐蝕試驗方法
YY/T 0640—2016        無源外科植入物通用要求
ISO 17296-2:2015        Additive manufacturing -- General principles -- Part 2: Overview of process categories and feedstock
ISO 17296-3:2014        Additive manufacturing -- General principles -- Part 3: Main characteristics and corresponding test methods
ISO 17296-4:2014        Additive manufacturing -- General principles -- Part 4: Overview of data processing
ISO19227：2018         Implants for surgery -- Cleanliness of orthopedic implants -- General requirements
ISO/ASTM 52921:2013        Standard terminology for additive manufacturing -- Coordinate systems and test methodologies
ISO/ASTM52915:2016        Specification for additive manufacturing file format (AMF) Version 1.2
ISO/ASTM 52901:2017        Additive manufacturing -- General principles -- Requirements for purchased AM parts
ISO/ASTM 52900:2015        Additive manufacturing -- General principles – Terminology
ISO/ASTM 52910:2018        Additive manufacturing -- Design -- Requirements, guidelines and recommendations
ASTM F2924-12        Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed Fusion
ASTM F3001-14        Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI (Extra Low Interstitial) with Powder Bed Fusion
ASTM F3091/F3091M-14        Standard Specification for Powder Bed Fusion of Plastic Materials
ASTM F3049-14        Standard Guide for Characterizing Properties of Metal Powders Used for Additive Manufacturing Processes
FDA-2016-D-1210        Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff     T/CAMDI 025-2019        定制式醫(yī)療器械力學(xué)等效模型
T/CAMDI 027-2019        匹配式人工顳下頜關(guān)節(jié)
（七）        產(chǎn)品的預(yù)期使用范圍/方法
應(yīng)重點描述產(chǎn)品具體使用的解剖部位，明確植入該產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具備的技能/知識/培訓(xùn)，說明預(yù)期與申報產(chǎn)品配合使用的專用手術(shù)工具或其他植入物的型號規(guī)格。
（八）        產(chǎn)品的主要風(fēng)險
根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識別產(chǎn)品的個性化設(shè)計、原材料采購、增材制造生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關(guān)植入過程的危險（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險（源）等方面，對產(chǎn)品進行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。注意考慮假體的自重對生理關(guān)節(jié)的疲勞負重影響。
提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動進行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告，此報告旨在說明并承諾風(fēng)險管理計劃已被恰當(dāng)?shù)貙嵤�，并�?jīng)過驗證后判定綜合剩余風(fēng)險是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品設(shè)計、制造、出廠后流通和臨床應(yīng)用的相關(guān)信息。
風(fēng)險管理報告應(yīng)包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制等產(chǎn)品風(fēng)險管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表。
（九）        產(chǎn)品的研究要求
1. 設(shè)計開發(fā)“輸入”的醫(yī)工交互
3D打印患者匹配下頜骨假體設(shè)計開發(fā)的醫(yī)工交互，應(yīng)參考《個性化匹配骨植入物及配套工具醫(yī)工交互質(zhì)控審查指導(dǎo)原則》中具體要求。在同一醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)可以采用“討論-審核”的過程控制方法，在影像建模、組織切除方案、假體曲面形態(tài)、螺釘設(shè)計等關(guān)鍵步驟，均由臨床醫(yī)生確認，形成產(chǎn)品設(shè)計方案。在不同醫(yī)療機構(gòu)間可以采用同一病例“交叉復(fù)驗”，使假體設(shè)計呈現(xiàn)穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，尤其是控制骨缺損邊界匹配和軟組織附著點設(shè)計的“變異度”。患者影像數(shù)據(jù)應(yīng)包括頜面部薄層CT影像及用于自體骨移植的供骨區(qū)CT影像。
在設(shè)計開發(fā)的“輸入”階段，3D打印患者匹配下頜骨假體應(yīng)注意如下內(nèi)容。
下頜骨為不規(guī)則骨，在生理條件下存在力學(xué)薄弱區(qū)（下頜角、頦部正中聯(lián)合、下頜骨體部、髁突頸部），假體的設(shè)計要充分考慮模擬生理條件下的應(yīng)力分布，避免應(yīng)力過度集中。下頜骨假體形態(tài)與位置的確定，應(yīng)由臨床醫(yī)生根據(jù)患者的病情決定，避免出現(xiàn)軟組織穿通、假體外露等情況。3D打印下頜骨假體的設(shè)計應(yīng)考慮到患者后期下頜種植牙修復(fù)的需要，固位假體盡量避開擬種植區(qū)域，或制定詳細的對策與計劃。
1.1 固位假體的設(shè)計開發(fā)
固位假體主要用于在自體骨移植重建下頜骨病例中，精確恢復(fù)下頜骨的復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)、外形和生理功能；還可用于下頜骨骨折或正頜外科術(shù)中精確控制并固定各骨段位置。固位假體的設(shè)計應(yīng)考慮到“應(yīng)力遮擋”效應(yīng)，對于萎縮性下頜骨、感染性下頜骨等存在明顯力學(xué)薄弱區(qū)的病例，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)增加假體的彈性模量，促進下頜骨生長愈合。對于正頜外科等下頜骨無明顯力學(xué)薄弱區(qū)的病例，應(yīng)當(dāng)盡可能使假體的彈性模量與下頜骨彈性模量接近，達到“應(yīng)力共享”，促進下頜骨改建。對于“應(yīng)力遮擋”式假體，為避免長期應(yīng)力遮擋引起骨吸收，可以建議患者術(shù)后6-12個月拆除假體。對于“應(yīng)力共享”式假體，可以終身留置體內(nèi)。
1.2 替代假體的設(shè)計開發(fā)
3D打印下頜骨替代假體主要用于下頜骨節(jié)段性缺損未行骨移植修復(fù)的病例，假體代替下頜骨缺損區(qū)域，并承擔(dān)全部應(yīng)力。鑒于此類假體在目前的技術(shù)手段下，常常出現(xiàn)假體斷裂、外露等術(shù)后并發(fā)癥，應(yīng)當(dāng)非常謹慎使用3D打印下頜骨替代假體，或僅用于臨時（1-2年）修復(fù)下頜骨節(jié)段性缺損。
1.3 填充假體的設(shè)計開發(fā)
3D打印下頜骨填充假體主要用于下頜骨連續(xù)性存在的下頜骨畸形整復(fù)，假體填充下頜骨體積缺陷區(qū)域，改善下頜骨外形。此類假體幾乎不承擔(dān)應(yīng)力，終身留置體內(nèi)。假體的設(shè)計應(yīng)充分考慮體積、質(zhì)量、材料惰性以及材料固位方式等。如需使用鈦板、鈦釘固定，還需考慮兩種材料接觸界面的理化特征。
1.4 應(yīng)急方案
應(yīng)當(dāng)制定完善的安全防范措施和風(fēng)險控制計劃，發(fā)生嚴重不良事件等緊急情況時，立即啟動應(yīng)急預(yù)案，采取防范控制措施，及時處置。如術(shù)中發(fā)現(xiàn)定制式假體不能滿足臨床需求，可采用已上市的標準化產(chǎn)品代替，如重建板、小型鈦板等。
1.5 明確影像數(shù)據(jù)提取、處理與建模的細節(jié)，對組織固位、螺釘固定、曲面設(shè)計、實體設(shè)計、植骨槽設(shè)計、實體與非實體部分的過渡、髁突處理、頜間關(guān)系控制、預(yù)期齒整復(fù)咬合關(guān)系的影響的設(shè)計原則。
2.設(shè)計開發(fā)的驗證
方法可以包括制作試樣、設(shè)計評價、三維計算機模擬（有限元分析等）、臨床信息對比等，設(shè)計評價和臨床信息對比內(nèi)容應(yīng)明確檢測設(shè)備的評估方案和對比分析，比如設(shè)計數(shù)據(jù)和缺損區(qū)域數(shù)據(jù)的對比分析、設(shè)計數(shù)據(jù)和生產(chǎn)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)對比分析、生產(chǎn)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)和缺損區(qū)域數(shù)據(jù)對比分析、生產(chǎn)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)和臨床手術(shù)前缺損區(qū)域數(shù)據(jù)對比。
3.        材料表征
結(jié)合材料屬性和工藝流程，分別表征打印前、打印后和終產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和組成、微觀結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能等，明確各項性能指標的接受限值。
3.1材料表征過程的規(guī)范性。不同的材料屬性的表征方法不同，應(yīng)明確針對哪些材料屬性采用了什么表征方法。針對相應(yīng)的表征方法和設(shè)備，應(yīng)當(dāng)明確測定或分析的標準流程、經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)測試人員、所采用設(shè)備的名稱、型號及參數(shù)設(shè)定、測定或分析的條件。測定或分析后應(yīng)對結(jié)果進行解釋說明，并形成規(guī)范的材料表征報告，并由測試人員和審核人員簽字蓋章存檔。材料表征報告應(yīng)當(dāng)完備，細節(jié)陳述充分。
3.2材料表征的針對性。當(dāng)前市場有多種生物材料用于植入性骨的增材制造，針對不同材料應(yīng)有相應(yīng)屬性的表征方法。針對增材制造工藝的不同，應(yīng)明確工藝條件并提供相應(yīng)完備的材料表征報告。
3.3 材料的力學(xué)性能表征。材料的力學(xué)性能表征包括3D打印后材料的拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞等。在此基礎(chǔ)上需要明確材料的彈性模量、泊松比、彈塑性應(yīng)力應(yīng)變關(guān)系等。材料力學(xué)性能的測定應(yīng)當(dāng)明確溫度、濕度、測定裝置及條件、試樣數(shù)量等，試樣的數(shù)量不能少于5個。材料力學(xué)性能表征應(yīng)當(dāng)采用模擬人體的力學(xué)載荷條件，并明確測定邊界，考慮最差情況的材料力學(xué)性能表征。
3.4 多孔結(jié)構(gòu)的材料力學(xué)性能表征。由于患者匹配下頜骨假體多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計的差異性，導(dǎo)致了產(chǎn)品材料力學(xué)性能的改變，應(yīng)針對不同多孔結(jié)構(gòu)的設(shè)計單元進行材料力學(xué)性能的測定。
4.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和機械性能
4.1產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征
產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征須對產(chǎn)品的表面質(zhì)量、尺寸精度進行檢測。對于多孔結(jié)構(gòu)，需要采用體視學(xué)方法、Micro-CT等方法表征3D打印多孔結(jié)構(gòu)，明確關(guān)鍵特征參數(shù)，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等。
產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征也應(yīng)當(dāng)有規(guī)范的方法、操作流程和完備的表征報告控制結(jié)果的可靠性。以Micro-CT表征多孔結(jié)構(gòu)為例，表征過程需要專業(yè)人員，并明確采集設(shè)備的名稱、型號以及掃描方向、層厚、分辨率、視野、電壓電流、能量等參數(shù)符合要求。專業(yè)人員須對采集的數(shù)據(jù)準確性進行驗證評估，明確結(jié)構(gòu)表征的精度范圍。
4.2 產(chǎn)品的機械性能
4.2.1 性能測試
根據(jù)醫(yī)療器械的材料屬性和預(yù)期用途，應(yīng)進行產(chǎn)品動靜態(tài)力學(xué)性能測試，如剛度、屈服強度、極限強度、彈性模量、壓縮強度、蠕變／粘彈性、疲勞和磨損等。3D打印下頜骨假體可以采用與傳統(tǒng)制造工藝產(chǎn)品相同的測試方法，可根據(jù)產(chǎn)品適用的相關(guān)指導(dǎo)原則、標準要求確定需要的功能試驗項目、試驗方法，與連接人體與假體的組件（如螺釘）共同進行測試。機械測試性能試驗采用滿足治療預(yù)期的至少原則模型進行測試，所以測試條件應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)期使用部位和預(yù)期用途相適宜。所有檢測項目應(yīng)建立規(guī)范的方法、操作流程和完備的檢測報告。
應(yīng)使用等效模型進行機械試驗。等效模型應(yīng)為與申報產(chǎn)品經(jīng)過所有相同的打印、打印后處理、清洗、滅菌等工藝步驟，且滿足臨床預(yù)期的結(jié)構(gòu)和尺寸。提供等效模型確定的合理性論證，如使用3D計算機模擬（例如有限元分析）等方法。詳細內(nèi)容可參考《個性化骨植入物等效性模型注冊資料技術(shù)指導(dǎo)原則》、《骨科金屬植入物有限元分析資料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和《個性化匹配骨植入物及配套工具醫(yī)工交互質(zhì)控審查指導(dǎo)原則》的附注。
對于安全性最差、有效性存疑最大的極端產(chǎn)品，也應(yīng)進行相應(yīng)的機械性能測試。
測試結(jié)果應(yīng)與傳統(tǒng)接骨板釘系統(tǒng)的力學(xué)結(jié)果做對比。
4.2.2 模擬論證
計算機模擬對等效模型進行合理性論證，應(yīng)采用規(guī)范的方法、操作流程和完備的論證報告。有限元分析是最常用的方法，應(yīng)明確材料的本構(gòu)關(guān)系、產(chǎn)品的裝配關(guān)系、網(wǎng)格參數(shù)、邊界條件、部件間的相互作用關(guān)系、輸出參數(shù)等，確定有限元模型的可靠性。有限元分析應(yīng)對采用的材料本構(gòu)關(guān)系、力學(xué)承載邊界條件的合理性進行論證評價。對于多孔結(jié)構(gòu)的植入物，應(yīng)采用相應(yīng)的材料屬性。有限元分析的建模、分析、結(jié)果評估及輸出、報告編寫須符合GB/T 33582-2017《機械產(chǎn)品結(jié)構(gòu)有限元力學(xué)分析通用原則》。3D打印下頜骨假體應(yīng)注意分析螺釘與假體結(jié)合界面的應(yīng)力分布，將三種類型的假體分別進行論證。
基于有限元分析進行功能性評價，有限元建模和分析等均須符合相關(guān)標準或指導(dǎo)原則。針對機械性能試驗測試情況，建立等效的有限元模型對有限元分析進行論證。有限元分析的優(yōu)勢在于對產(chǎn)品設(shè)計多參數(shù)的評價和產(chǎn)品植入后長期功能的預(yù)測評價，減少試驗測試的次數(shù)，提高時效性。因此，對產(chǎn)品的一些機械性能的評價，實驗手段無法實現(xiàn)或多參數(shù)測試的時間及費用成本太高，在有限元方法論證的基礎(chǔ)上，應(yīng)采用有限元模型進行充分分析評價。針對植入物與骨/軟組織的連接界面，植入物固定孔的分布、數(shù)量、位置和形狀應(yīng)通過有限元分析進行評價。
4.2.3機械性能的測試評估條件
產(chǎn)品機械性能的測試和論證評估應(yīng)采用模擬人體的力學(xué)環(huán)境條件，植入物使用的環(huán)境、肌肉骨骼的力學(xué)作用（如咀嚼、磨牙等動作產(chǎn)生的疲勞載荷）、骨質(zhì)都對測試評估的結(jié)果有影響，產(chǎn)品機械性能的測試應(yīng)符合臨床患者使用的情況，采用滿足治療預(yù)期的至少原則模型進行測試評估。同時，產(chǎn)品的機械性能應(yīng)明確其臨床使用的適用條件和容錯范圍。評估的條件在做不到精確具體的個性化的情況下，機械性能測試結(jié)果應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)意義，提供各項力學(xué)測試的標準差及極值，并考慮最差使用情況下力學(xué)環(huán)境條件。
最差情況的選擇應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品材料屬性測試和有限元模擬等生物力學(xué)分析。如必要時，可通過對抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉(zhuǎn)能力、抗側(cè)彎能力的測試，獲得有限元分析所需的材料屬性參數(shù)。
最差情況的測試應(yīng)考慮產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計的最差情況、制造工藝的最差情況、體內(nèi)使用力學(xué)環(huán)境的最差情況，針對不同的情況進行相應(yīng)的測試評價。
5.生物相容性
申報產(chǎn)品的生物相容性評價應(yīng)按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點進行風(fēng)險評價，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時，應(yīng)進行必要的生物相容性試驗。鑒于3D打印下頜骨假體常常具有多孔結(jié)構(gòu)和隨之而來的金屬離子析出風(fēng)險，應(yīng)采用表面體積浸提比進行浸提，并采用最長的浸提時間。同時應(yīng)考慮在模擬體液和體內(nèi)應(yīng)力環(huán)境下的動靜態(tài)長期腐蝕（例如組件間微動腐蝕）的影響，建議使用機械性能測試后的樣品進行浸提。
6.動物試驗
6.1實驗設(shè)計原則
如無法論證申報產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標（如理化性能、多孔結(jié)構(gòu)特征等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品（包括非患者匹配產(chǎn)品）具有一致性，可以使用適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ蛯Ξa(chǎn)品性能進行臨床前評價，作為產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)確認的證據(jù)之一。臨床前動物實驗設(shè)計應(yīng)著重注意如下幾個方面：
6.1.1動物模型的選擇：三種類型的下頜骨假體應(yīng)選擇最容易失效的類型建立動物模型。動物模型的設(shè)計需考慮動物骨骼自身修復(fù)能力對實驗結(jié)果的影響。動物模型應(yīng)選擇骨骼成熟的動物。動物模型使用遵循預(yù)期用途的近似原則。應(yīng)注意性別比的設(shè)定，避免多過使用雄性動物。
6.1.2實驗分組：實驗設(shè)計應(yīng)進行合理分組，注意設(shè)置全面的對照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性。包括實驗組、同類產(chǎn)品對照組、假手術(shù)組，實驗組與對照組數(shù)量應(yīng)匹配，。
6.1.3對照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品（包括非患者匹配產(chǎn)品）作為同類產(chǎn)品對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實驗樣品近似，以論述對照組選擇是否有可比性和合理性。
6.1.4觀察期的選擇：應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途（如骨整合情況）設(shè)置觀察時間點，通常需設(shè)置多個觀察時間點。
6.1.5觀察指標的選擇：以骨整合實驗為例，根據(jù)實驗?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標以及新生骨生物力學(xué)性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況進行評價。應(yīng)關(guān)注假體植入后期軟組織相容性，明確各指標的分級評分標準。
6.2實驗報告應(yīng)包含的項目和內(nèi)容
6.2.1實驗?zāi)康?br /> 申請人根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計特征和預(yù)期適用范圍，確定實驗?zāi)康�。對于多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品，證明增材制造多孔結(jié)構(gòu)可與周圍骨形成骨整合。
6.2.2植入樣品
提供實驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。
6.2.3實驗動物
提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標、各觀察指標所需樣本量，計算所需的實驗動物數(shù)量，樣本量應(yīng)能滿足統(tǒng)計學(xué)要求。實驗動物應(yīng)具備標準的動物飼養(yǎng)環(huán)境和條件，應(yīng)明確動物倫理審查結(jié)論。
6.2.4動物模型
提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、植入尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動物模型的選擇理由。
6.2.5觀察時間點
以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標。
6.2.6取樣與樣品制備
描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數(shù)量、取出植入物數(shù)量。說明采用的組織學(xué)切片制備技術(shù)，圖像分析軟件的名稱和版本號。
6.2.7實驗結(jié)果
以骨整合實驗為例，包括肉眼和顯微鏡觀察結(jié)果。明確影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標以及新生骨生物力學(xué)性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況。須提供定量信息的組間對比，對各時間點每組實驗動物的各觀察指標進行具體分析，判定實驗組與對照組在各項指標中的異同。
6.2.8結(jié)果評價
以骨整合實驗為例，報告應(yīng)包括對實驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、局部組織反應(yīng)的綜合評價及比較。固位假體應(yīng)當(dāng)重點評價骨斷端愈合及新骨形成情況、下頜骨/軟組織形態(tài)與術(shù)前設(shè)計吻合度等；替代假體應(yīng)當(dāng)重點評價假體-下頜骨/軟組織界面結(jié)合情況、假體應(yīng)力疲勞等；填充假體應(yīng)當(dāng)重點評價固位情況、局部組織反應(yīng)等。
（十一）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例
同一注冊單元內(nèi)所檢測的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。原則上不應(yīng)選擇等效模型產(chǎn)品進行注冊檢驗，而應(yīng)是各類型及型號規(guī)格中的典型性終產(chǎn)品。
（十二）產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能要求
基于產(chǎn)品研究結(jié)果，3D打印患者匹配下頜骨假體成品應(yīng)考慮下列性能要求，必需時可對半成品規(guī)定性能要求：
1.1產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和力學(xué)性能應(yīng)符合申報材料的相關(guān)標準。
針對金屬粉末材料，應(yīng)測定材料的化學(xué)成分組成（單一和總和元素限量、氫含量、氧含量等）、純凈度、顆粒形狀（圓形度/球形度）、比表面積、粒徑及粒度、松裝密度、振實密度、流動性、力學(xué)性能等。針對聚合物材料，如PEEK，應(yīng)測定材料的化學(xué)成分組成、線徑、密度、熱性能、力學(xué)性能等。
材料的力學(xué)性能測試包括拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞等方面，測定的環(huán)境、設(shè)備、測定條件、試樣數(shù)量等應(yīng)符合要求。對于不同的多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計、不同3D打印工藝下的產(chǎn)品，均須對其進行力學(xué)性能的測試。若打印設(shè)備及參數(shù)（如打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等）對力學(xué)性能有影響，應(yīng)分別制定性能指標。
1.2產(chǎn)品表面質(zhì)量、尺寸及精度
應(yīng)符合臨床使用要求，例如評價產(chǎn)品與所提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及適用性。
產(chǎn)品的表面質(zhì)量應(yīng)考慮其臨床置換要求滿足一定的光潔度與表面粗糙度，以避免刺激軟組織。生物涂層的表面質(zhì)量應(yīng)考慮與周圍骨組織的作用，多孔結(jié)構(gòu)的表面質(zhì)量應(yīng)考慮骨長入的性能。
產(chǎn)品的尺寸及精度應(yīng)正好替換患者骨缺損或骨腫瘤的部分，與3D打印的患者骨模型相匹配，植入物固定端面與骨切口匹配貼合。應(yīng)包括不同解剖部位骨性結(jié)構(gòu)的幾何尺寸設(shè)計規(guī)范要素，顳肌、咬肌、翼內(nèi)肌、下頜舌骨肌、二腹肌等咀嚼肌或表情肌的附著點、軟組織復(fù)位孔、螺釘固定孔位置的確定方法，避免形成死腔。應(yīng)明確規(guī)定髁突的縮小比例、髁突中心距與原關(guān)節(jié)突中心距誤差、假體體部與牙根尖的距離、與患者上頜咬合關(guān)系的定位、軟組織接觸面的倒圓半徑。
應(yīng)設(shè)定各類型下頜骨假體的所有可能型號規(guī)格的幾何尺寸（長、寬、高、弧度）的范圍邊界，明確孔（包括固定孔和減重孔）的位置、大小、分布和固定釘位置及空間坐標的確立規(guī)則，包括孔間距和邊距。所匹配使用的接骨釘產(chǎn)品及型號規(guī)格應(yīng)按照YY0018《骨接合植入物 金屬接骨螺釘》明確結(jié)構(gòu)與尺寸參數(shù)。
產(chǎn)品的幾何精度應(yīng)考慮一定的允許誤差（平均誤差與最大誤差），特別固定端面的幾何精度，在誤差與精度范圍內(nèi)提供多個備用規(guī)格，以便消除臨床醫(yī)師手術(shù)規(guī)劃與術(shù)中實際截骨偏差帶來的影響。
1.3產(chǎn)品內(nèi)部結(jié)構(gòu)，例如仿生多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、絲徑、孔隙率等。
針對具有多孔機構(gòu)的植入物，應(yīng)對其內(nèi)部結(jié)構(gòu)進行測定評價，包括孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等，并與設(shè)計參數(shù)對比分析3D打印產(chǎn)品的精度。
針對未有孔洞設(shè)計的植入物，應(yīng)對其內(nèi)部結(jié)構(gòu)是否存在氣泡造成的孔洞、裂紋等缺陷進行檢查，不應(yīng)出現(xiàn)未熔合、層間結(jié)合不良等缺陷。
1.4產(chǎn)品的功能性性能要求
產(chǎn)品整體的靜態(tài)軸向壓縮剛度、靜態(tài)軸向壓縮最大載荷、靜態(tài)軸向剪切最大載荷、動態(tài)軸向壓縮強度、動態(tài)軸向剪切強度、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)最大扭矩、動態(tài)扭轉(zhuǎn)性能評價、靜態(tài)軸向壓縮沉陷剛度、動態(tài)疲勞、翹曲變形性能、表面殘余應(yīng)力等，這些性能應(yīng)與假體分類相適應(yīng)。
產(chǎn)品的功能性測試應(yīng)考慮兩種測試狀態(tài)：骨-軟組織-植入物的力學(xué)性能測試和植入物的力學(xué)性能測試。骨-軟組織-植入物的力學(xué)性能測試著重評價植入物在植入狀態(tài)下的力學(xué)性能和骨/軟組織固定方式的可靠性。植入物的力學(xué)性能測試著重評價產(chǎn)品近關(guān)節(jié)功能區(qū)域的力學(xué)強度及安全性。
產(chǎn)品的功能性測試條件應(yīng)考慮模擬人體的力學(xué)使用環(huán)境，有統(tǒng)計學(xué)意義的體內(nèi)力學(xué)數(shù)據(jù)可作為載荷邊界條件的來源，同時產(chǎn)品的性能還應(yīng)當(dāng)在力學(xué)承載數(shù)據(jù)分布邊界的條件下進行風(fēng)險評價。建議靜態(tài)力學(xué)性能測試的負載峰值應(yīng)不低于2500N，疲勞負載497N到0N，12Hz周期下循環(huán)1000萬次后不得有失效、裂隙和不連續(xù)缺陷。
產(chǎn)品的功能性評價應(yīng)以其機械性能處于風(fēng)險邊界范圍為依據(jù)，因此產(chǎn)品技術(shù)要求中需要明確產(chǎn)品機械性能的風(fēng)險邊界范圍，與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)幾何尺寸相對應(yīng)，考慮產(chǎn)品有無出現(xiàn)應(yīng)力集中等引起的失效風(fēng)險。
產(chǎn)品技術(shù)要求中指標應(yīng)針對終產(chǎn)品制定，性能指標檢驗方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準，應(yīng)注明相應(yīng)標準的編號和年代號。
1.5產(chǎn)品的無菌檢測。
應(yīng)確認滅菌方法和工藝不改變產(chǎn)品的物理性能和化學(xué)成份。無菌檢測按GB/T14233.2和中華人民共和國藥典無菌檢查法規(guī)定進行。
（十三）產(chǎn)品的臨床評價要求
患者匹配下頜骨假體應(yīng)整合臨床評價、動物實驗和功能試驗等方法，進行綜合風(fēng)險評估。臨床評價可以依據(jù)風(fēng)險要素進行設(shè)定，評估對風(fēng)險要素的控制程度。
患者匹配下頜骨假體臨床評價的目標是在動物實驗和功能試驗的基礎(chǔ)上，獲得進一步的安全性和有效性的設(shè)計確認證據(jù)，并通過真實世界累積設(shè)計輸入的迭代數(shù)據(jù)。
如通過上市前臨床試驗評價產(chǎn)品安全性和有效性，臨床試驗應(yīng)符合醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的相應(yīng)要求，臨床試驗單位應(yīng)為原國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案的臨床試驗機構(gòu)。
1.        關(guān)于“無可替代”產(chǎn)品情形
目前頜骨修復(fù)可以采用金屬重建板或自體骨移植結(jié)合金屬重建板的方式，故患者匹配下頜骨假體不屬于“無可替代產(chǎn)品”情形，該類產(chǎn)品臨床試驗設(shè)計應(yīng)參照隨機、平行、對照的前瞻性臨床試驗原則，進行優(yōu)效性試驗。
若通過同品種評價及實驗室和動物實驗證據(jù)證明為“無可替代”，應(yīng)按照流行病學(xué)的規(guī)范的觀察性研究進行臨床試驗設(shè)計，包括統(tǒng)計學(xué)設(shè)計�？蓞⒖肌稛o源植入性骨關(guān)節(jié)及口腔硬組織增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中相關(guān)要求。
觀察性研究應(yīng)關(guān)注使用過程中發(fā)生的不良事件、使用過程中臨床醫(yī)生操作性能、植入假體的初始穩(wěn)定性與適配性、患者的功能恢復(fù)、下頜骨外形恢復(fù)及生存質(zhì)量的早期改善等。
2.        上市前臨床試驗
對患者匹配下頜骨假體應(yīng)設(shè)立陽性對照，參照隨機、平行、對照的前瞻性臨床試驗原則，進行臨床試驗設(shè)計。不同于常規(guī)標準化產(chǎn)品，鑒于“患者匹配”的動態(tài)設(shè)計原理，并且隨患者序貫入組而產(chǎn)生設(shè)計開發(fā)的病患間“迭代改進”，臨床試驗應(yīng)設(shè)計為優(yōu)效性檢驗。三種類型的下頜骨假體應(yīng)選擇最容易失效的類型進行臨床試驗，為確保臨床試驗的基線風(fēng)險可控，三種類型的假體應(yīng)分別進行統(tǒng)計。
通用原則可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》和《無源植入性骨關(guān)節(jié)及口腔硬組織增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。本指導(dǎo)原則僅提示患者匹配下頜骨假體應(yīng)特別關(guān)注的問題。
2.1入選、排除標準
應(yīng)嚴格遵從患者獲益的前提，從必需進行個性化治療的患者人群中選出受試者，這部分內(nèi)容是設(shè)計開發(fā)“策劃”階段的評審結(jié)果，參考《個性化匹配骨植入物及配套工具醫(yī)工交互質(zhì)控審查指導(dǎo)原則》。在此基礎(chǔ)上，申請人及臨床研究機構(gòu)應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的設(shè)計特征制定其臨床試驗的入選/排除/退出標準，不符合所有入選標準或者符合任何一項排除標準的研究對象應(yīng)被排除。本指導(dǎo)原則所涉及患者匹配下頜骨假體，應(yīng)注意是否將髁突病變納入排除標準，骨移植情況應(yīng)進行明確和限定。
2.2個性化醫(yī)療器械植入手術(shù)操作執(zhí)行要求
為降低手術(shù)植入環(huán)節(jié)的風(fēng)險，應(yīng)針對不同型號規(guī)格的下頜骨假體，建立手術(shù)操作的文本及圖示規(guī)范指導(dǎo)實施。根據(jù)需要選擇計算機導(dǎo)航和輔助導(dǎo)板進行精確手術(shù)，以確保個性化醫(yī)療器械的精準安裝。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)負責(zé)核查手術(shù)醫(yī)師資質(zhì)，對于腓骨移植病例，手術(shù)醫(yī)師應(yīng)當(dāng)在完成同類10例以上已上市標準化鈦板固定的病例，且成功率達到90%以上，方可進行個性化3D打印下頜骨假體手術(shù)。對于正頜外科手術(shù)病例，手術(shù)醫(yī)師應(yīng)當(dāng)在完成同類20例以上已上市標準化鈦板固定的病例，且成功率達到95%以上，方可進行個性化3D打印下頜骨假體手術(shù)。
2.4臨床試驗持續(xù)時間與窗口期
臨床試驗的持續(xù)時間取決于安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲取，針對個性化3D打印下頜骨假體與下頜骨解剖結(jié)構(gòu)高度一致的特點，臨床試驗可重點考察假體的適配性與穩(wěn)定性，以及下頜骨術(shù)后的外形對稱性。固位假體、填充假體臨床試驗持續(xù)時間至少3-6個月，替代假體臨床試驗持續(xù)時間至少1年。隨訪內(nèi)容包括患者主訴、體格檢查、影像評價、功能評估、外形評估等各項評價指標。
2.5臨床試驗評價指標及判定標準
對于需進行臨床試驗的個性化醫(yī)療器械，根據(jù)植入部位不同，參考現(xiàn)有常規(guī)產(chǎn)品（下頜骨重建鈦板、小型鈦板）或根據(jù)病變部位特點設(shè)立主要評價指標和次要評價指標，并明確評估方法。評價指標的設(shè)定應(yīng)與后文中的上市后臨床研究的長期隨訪指標相吻合。
2.5.1主要評價指標
固位假體的主要評價指標應(yīng)當(dāng)包括下頜骨各骨段間愈合程度、骨吸收率、骨段位置與術(shù)前設(shè)計的重合度等。替代假體的主要評價指標應(yīng)當(dāng)包括假體穩(wěn)定性、假體表面軟組織厚度變化等。填充假體的主要評價指標應(yīng)當(dāng)包括下頜骨左右對稱性、假體表面軟組織反應(yīng)等。
2.5.2次要評價指標
次要評價指標是與試驗?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標，如手術(shù)持續(xù)時間、術(shù)后張口度、下頜骨左右對稱性、上下頜牙弓匹配度、頜間距離、齒整復(fù)、TMG功能（TMD發(fā)生率）與相應(yīng)的錐型CT影像檢查等，腓骨移植病例還需觀察軟組織皮瓣萎縮率，應(yīng)關(guān)注齒修復(fù)的炎癥反應(yīng)。
2.6對照產(chǎn)品的選擇
對開展臨床試驗的個性化醫(yī)療器械，對照產(chǎn)品應(yīng)盡可能選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實并得到公認的產(chǎn)品如下頜骨重建鈦板、小型鈦板等。對照產(chǎn)品的材料、設(shè)計、適應(yīng)證與試驗產(chǎn)品應(yīng)具有可比性，應(yīng)提供對照產(chǎn)品的選擇依據(jù)，注意臨床試驗機構(gòu)歷史同期病例數(shù)據(jù)或臨床研究文獻中的病情（病因、病情分級、分期、分型）應(yīng)與臨床試驗擬入選病情一致。
2.7統(tǒng)計設(shè)計及分析方法
患者匹配產(chǎn)品應(yīng)預(yù)先設(shè)計早中期的階段性指標，控制試驗組內(nèi)個體間的變異度，鼓勵成組序貫設(shè)計等帶有期中分析特點的動態(tài)適應(yīng)性設(shè)計或者可變多階段設(shè)計，以進行治療適應(yīng)性的隨機化入組分配，并在期中分析時判斷提前終止試驗的可行性。
應(yīng)預(yù)先設(shè)定多個期中分析及樣本量調(diào)整條件，和相應(yīng)的調(diào)整方案，注意數(shù)據(jù)破盲的程序、程度及偏倚校正方法。一般預(yù)先設(shè)定數(shù)據(jù)監(jiān)察規(guī)程，而不能在申報注冊前隨意中止或終止臨床試驗，或進行事后分析或數(shù)據(jù)編輯或挖掘。多階段設(shè)計應(yīng)注意概率密度的變化，研究各階段之間的相互關(guān)聯(lián)和相互作用，以及對假設(shè)檢驗把握度和研究偏倚的相互影響。
由于臨床變異度較大，建議進行亞組的動態(tài)適應(yīng)性設(shè)計，但必須預(yù)先設(shè)定各亞組的I類錯誤消耗函數(shù)以及把握度重估的節(jié)點、條件和程序，期中分析應(yīng)注意多重檢驗所帶來的問題。個性化設(shè)計的手術(shù)及植入物，實質(zhì)上造成了臨床研究的基線風(fēng)險，所以，應(yīng)保守地進行協(xié)變量調(diào)整，明確各亞組研究效應(yīng)值與基線風(fēng)險的相關(guān)性。
由于各種非隨機化混雜因素造成的偏倚，會有更多協(xié)變量并存，需要更高階的統(tǒng)計概念和工具，包括但不限于貝葉斯方法、IPD Meta分析、Meta回歸、廣義線性多因素回歸與相關(guān)性分析、傾向性評分、多重性校正等，注意對截尾數(shù)據(jù)處理方案的預(yù)先設(shè)定（如運用COX比例風(fēng)險模型）。
（十四）產(chǎn)品的不良事件記錄
應(yīng)按要求收集、記錄、提交產(chǎn)品相關(guān)的不良事件記錄。不良事件報告應(yīng)參考通用術(shù)語標準，及時、準確上報。對于嚴重不良事件，如假體斷裂、外露等，需要患者住院治療或延長住院時間的，還應(yīng)當(dāng)由醫(yī)療機構(gòu)會同生產(chǎn)方共同檢測假體質(zhì)量，并同時報告給其他使用該類假體的研究機構(gòu)或醫(yī)療機構(gòu)。
（十五）產(chǎn)品說明書和標簽要求
產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》要求，還應(yīng)符合相關(guān)國家標準、行業(yè)標準的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。
除已批準信息外，說明書和標簽中應(yīng)明確產(chǎn)品為個性化醫(yī)療器械，補充患者特征標識、臨床醫(yī)生書面確認產(chǎn)品設(shè)計方案的信息或文件編號及其他需要補充的信息。
產(chǎn)品說明書中應(yīng)重點闡述患者匹配植入手術(shù)的要求和注意事項，相關(guān)細節(jié)內(nèi)容應(yīng)緊密結(jié)合《個性化匹配骨植入物及配套工具醫(yī)工交互質(zhì)控審查指導(dǎo)原則》中手術(shù)規(guī)劃的相關(guān)內(nèi)容。
（十六）上市后研究要求
1.        長期隨訪與康復(fù)鍛煉規(guī)劃
鑒于個體化設(shè)計的變異性，臨床試驗結(jié)局的把握度和統(tǒng)計學(xué)顯著性會受到影響，為確保長期統(tǒng)計學(xué)穩(wěn)定性和最終循證醫(yī)學(xué)證據(jù)強度，應(yīng)提供上市后臨床研究計劃。申請人應(yīng)當(dāng)與醫(yī)療機構(gòu)共同進行有計劃的長期（1-3年以上）病例隨訪，并匯總分析臨床隨訪數(shù)據(jù)，持續(xù)改進產(chǎn)品設(shè)計參數(shù)。隨訪內(nèi)容既包括3D打印下頜骨假體的適配性與穩(wěn)定性評估，又包括下頜骨“應(yīng)力遮擋”效應(yīng)評估、假體周圍炎癥評估等。
企業(yè)應(yīng)按照既定的上市后隨訪研究方案，對植入人體的所有產(chǎn)品分別進行長期的上市后隨訪研究。隨訪期限至少截止于注冊證延續(xù)或許可變更前，隨訪指標至少應(yīng)包括每一例患者的面部形態(tài)、張口度、張口運動、上下頜位咬合關(guān)系、生活質(zhì)量評分、全口曲面斷層片、頭影測量正側(cè)位片、假體失效（變形、松動、移位、斷裂、軟組織暴露）、頜面部疼痛、假體翻修情況（翻修原因、頻次；個體的假體生存期及群體的假體累積生存率）、并發(fā)癥（術(shù)后感染、漏管、傷口開裂、雙側(cè)下頜部疼痛、腫脹、鄰近軟組織擦傷、下頜肌肉痙攣、血腫形成；雙側(cè)下頜部慢性或反復(fù)性疼痛、周圍性神經(jīng)系統(tǒng)疾��；由于軟組織粘連、異位骨化、雙側(cè)顳下頜關(guān)節(jié)強直或關(guān)節(jié)窩周圍組織吸收造成關(guān)節(jié)移動受限；植入物的排異或過敏反應(yīng)；等等）及相應(yīng)干預(yù)措施和臨床轉(zhuǎn)歸結(jié)局等，并將上述上市后隨訪研究資料進行統(tǒng)計學(xué)分析，形成臨床研究報告。注意包含上市前臨床研究中的臨床效應(yīng)值（包括安全性評價指標與有效性主要評價指標），以上市前臨床試驗病例數(shù)為群組統(tǒng)計單元，與前序病患在相同“信息日期”下的臨床效應(yīng)值進行統(tǒng)計對比，明確顯著水平和把握度的變化；注意依據(jù)各型號產(chǎn)品先驗信息建立統(tǒng)計亞組，提供分層隨訪結(jié)果的多因素回歸分析。在延續(xù)或許可變更時，企業(yè)應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)及文件的要求提供詳盡的質(zhì)量跟蹤報告，以及該產(chǎn)品上市后隨訪研究的統(tǒng)計分析報告與臨床研究報告，包括分階段報告，及累積不同統(tǒng)計單元后的總體統(tǒng)計分析和研究報告。
應(yīng)針對每一位患者制定個性化的術(shù)后康復(fù)鍛煉規(guī)劃，指導(dǎo)患者建立新的活動和生活習(xí)慣，以配合和保護假體。不同患者的下頜骨假體承擔(dān)應(yīng)力的大小不同，應(yīng)當(dāng)對術(shù)后張口訓(xùn)練時機進行個性化評估。對于承擔(dān)下頜骨大部分應(yīng)力的固位假體，為了避免下頜骨缺乏應(yīng)力刺激導(dǎo)致骨吸收，需進一步評估其假體拆除時機。牙列修復(fù)一般在術(shù)后半年后進行，應(yīng)針對各類修復(fù)方法，如種植體固定義齒、覆蓋義齒、局部可摘義齒等，研究各類下頜骨假體設(shè)計對牙列修復(fù)的影響，逆向推導(dǎo)并改進下頜骨假體設(shè)計。
2.        設(shè)計開發(fā)交叉復(fù)驗研究
參考臨床試驗交叉設(shè)計中“交叉干預(yù)”的理念，由不同臨床醫(yī)師和工程師相互進行盲態(tài)交叉設(shè)計復(fù)驗，并與既有植入假體的設(shè)計參數(shù)進行統(tǒng)計對比，驗證細化后的產(chǎn)品設(shè)計規(guī)范，使假體設(shè)計呈現(xiàn)穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，即不同醫(yī)師針對同一病患所設(shè)計出的參數(shù)差異局限于毫米級。在取得批量的術(shù)后隨訪數(shù)據(jù)后，申請人與醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)共同對3D打印定制下頜骨假體的設(shè)計方案、手術(shù)細節(jié)與隨訪結(jié)果進行一致性檢驗，縮短醫(yī)工交互設(shè)計曲線與臨床醫(yī)師學(xué)習(xí)曲線。
對植入人體的所有產(chǎn)品的STL文件中的變量賦值，申請人應(yīng)按型號進行分類統(tǒng)計，明確其統(tǒng)計學(xué)分布的統(tǒng)計描述值。所統(tǒng)計的參數(shù)包括但不限于注冊產(chǎn)品標準設(shè)計規(guī)范中規(guī)定的高度、角度、長度、寬度、厚度、孔徑、孔間距、孔邊距、髁突直徑等幾何參數(shù)。
對植入人體的所有產(chǎn)品的有限元分析結(jié)果中的各變量賦值及計算結(jié)局，申請人應(yīng)按型號進行統(tǒng)計匯總，明確其統(tǒng)計學(xué)分布的統(tǒng)計描述值，包括基于交叉設(shè)計驗證所提示的各變量賦值的可能的置信區(qū)間，以及FEA結(jié)果尤其疲勞應(yīng)力結(jié)局的置信區(qū)間。所統(tǒng)計的參數(shù)包括但不限于產(chǎn)品研究資料中FEA的受力點設(shè)定、載荷分布方式、載荷及約束等邊界條件、模型簡化方式、表面加工處理對分析模型和材料力學(xué)性能參數(shù)的修正、最大主應(yīng)力、應(yīng)變和位移等，對應(yīng)力風(fēng)險處于前序產(chǎn)品有限元分析累積匯總得出的風(fēng)險之外的假體（新的最差情況），應(yīng)進行植入前的動靜態(tài)力學(xué)測試，并納入?yún)R總統(tǒng)計。
在延續(xù)注冊時，企業(yè)應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)及文件的要求提供詳細的統(tǒng)計分析報告，并與臨床研究報告共同形成設(shè)計風(fēng)險分析總結(jié)報告。
3.        假體取出后研究
如因預(yù)期或非預(yù)期等各種原因?qū)е略俅问中g(shù)取出3D打印下頜骨假體，申請人應(yīng)負責(zé)收回3D打印下頜骨假體，并進行屈服強度、彈性模量、表面結(jié)構(gòu)等進一步研究，積累批量數(shù)據(jù)，進一步優(yōu)化設(shè)計方案及制造工藝。假體取出分析應(yīng)符合GB/T 25440-2010《外科植入物的取出與分析》系列標準的要求。
三、參考資料
1.        《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）
2.        《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）
3.        《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）
4.        《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）
5.        《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第64號公告）
6.        《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》（國家藥品監(jiān)督管理局2019年第53號公告）
7.        《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函[2009]519號文）
8.        《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年第14號通告）
9.        《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第43號）
10.        《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函[2011]116號文）
四、編寫單位
國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心