生物3D打印行業(yè)研究報(bào)告（二）

作者： 張銘書/張辰

生物3D打印技術(shù)應(yīng)用方向
1. 個(gè)性化手術(shù)規(guī)劃
隨著醫(yī)療水平的快速提高，外科手術(shù)的難度不斷加大，針對(duì)患者的病因，制作患處模型進(jìn)行術(shù)前指導(dǎo)。傳統(tǒng)的僅通過掃描技術(shù)對(duì)患處進(jìn)行的術(shù)前規(guī)劃存和患處打開后的實(shí)際情況存在較大誤差，通過3D打印技術(shù)建立患處模型，能夠更直觀展示患處情況，方便醫(yī)生進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃。

該技術(shù)對(duì)3D打印過程的要求相對(duì)較低，主要以PLA為材料，盡可能還原患處真實(shí)情況，其技術(shù)重點(diǎn)在于患者CT三維重建。該類產(chǎn)品能夠?yàn)獒t(yī)生和患者提供視覺及觸覺體驗(yàn)，有利于醫(yī)患交流，緩解醫(yī)患關(guān)系緊張的現(xiàn)狀。同時(shí)在面臨較為復(fù)雜情況時(shí)，醫(yī)生可以利用模型進(jìn)行術(shù)前模擬，預(yù)測(cè)手術(shù)難度，進(jìn)一步降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

2017-2018年度“全美最佳醫(yī)院”梅奧診所自2009年開始使用3D打印技術(shù)構(gòu)建1:1模型，在20 16年，僅該醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室就完成了600例（數(shù)據(jù)來自上海萬耀科迅展覽有限公司）復(fù)雜手術(shù)相關(guān)人體部分模型，市場(chǎng)前景廣闊。

2. 顱面修復(fù)
傳統(tǒng)顱面修復(fù)術(shù)主要采用自體骨骼移植技術(shù)，但有研究表明自體骨骼移植的平均術(shù)后感染概率為10.5%，具有較高的感染風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還存在組織降解的危險(xiǎn)，由于患處位于顱面部，這些可能在威脅患者生命健康同時(shí)還對(duì)患者生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響。通過生物3D打印技術(shù)利用高生物相容性生物材料制備植入物可降低感染風(fēng)險(xiǎn)，各材料平均感染概率如下表所示。

不同生物打印材料術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)

顱面修復(fù)通過生物材料打印定制化顱片，手術(shù)植入患者損傷部位，修復(fù)患者顱骨及面部損傷的技術(shù)。其主要市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)在于顱面骨骼3D打印通常采用定制化服務(wù)，針對(duì)患者個(gè)體差異進(jìn)行產(chǎn)品設(shè)計(jì)，且與傳統(tǒng)的鈦合金顱片相比，具有快速成型、高強(qiáng)度、不易形變、隔熱性好且不影響醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)及安檢的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，3D打印顱骨還能在術(shù)前利用顱骨缺損模型，幫助醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)預(yù)演，能夠有效提高手術(shù)效率和成功率。但3D定制顱片存在費(fèi)用較高問題，且傳統(tǒng)鈦合金顱片已納入醫(yī)療保健體系，與3D打印顱面修復(fù)存在較明顯的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。

顱骨定制（XILLOC公司）

近年來，陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院、廣醫(yī)三院、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院等已有多例PEEK-3D打印顱骨成功移植案例，證實(shí)3D打印顱骨對(duì)于大面積顱骨損傷有較好的修復(fù)效果，幾乎沒有免疫排斥反應(yīng)，具有較好的市場(chǎng)潛力。

3. 骨骼移植（骨科）

大型骨骼及關(guān)節(jié)置換無法通過自體骨骼移植解決，但異種骨骼移植存在免疫排斥，風(fēng)險(xiǎn)極大，且由于個(gè)體間骨骼形態(tài)差異較大，個(gè)性化人工骨骼移植物定制在臨床上面臨龐大但市場(chǎng)需求，主要包括關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)、支持骨骼以及骨骼輔助設(shè)備移植定制。通常采用鈦合金復(fù)合生物水泥或聚合物涂層材料進(jìn)行骨骼3D打印，通過生物3D打印技術(shù)得到的產(chǎn)品具有不受模具限制、貼合自體骨骼、封閉包裹等特點(diǎn)，能夠最大程度上模擬自體骨骼形態(tài)，修復(fù)損傷部位。骨科移植設(shè)備要求具有足夠的力學(xué)強(qiáng)度，在恢復(fù)患者骨骼形態(tài)同時(shí)保證其功能。


骨科是米錢醫(yī)療器械領(lǐng)域中最大的子行業(yè)之一，由于人口老齡化、個(gè)體期望提升、肥胖現(xiàn)象持續(xù)加劇，以及醫(yī)保覆蓋范圍擴(kuò)大等因素驅(qū)動(dòng)，全球骨科產(chǎn)品市場(chǎng)2015年市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)到38億美元，在過去十年里保持約3.5%的年增速，預(yù)計(jì)在2019年將增至44億美元。在我國，人口老齡化是骨科市場(chǎng)需求增長的主要原因，預(yù)計(jì)到2020年，我國人口總數(shù)將達(dá)到約14億，而從下圖中可以看到，預(yù)計(jì)2020年我國60歲以上人口占總?cè)丝跀?shù)的比例將達(dá)到17.2%，約2.4億人次。且值得關(guān)注的是， 據(jù)不完全調(diào)查，60歲以上人口骨質(zhì)疏松患病率約20%，其中骨折發(fā)生率又占骨質(zhì)疏松患者的27%，折合約1300萬潛在客戶。（數(shù)據(jù)來自國家統(tǒng)計(jì)局）

4.3D打印細(xì)胞支架

細(xì)胞的生長需要依附于一定的外環(huán)境，在細(xì)胞培養(yǎng)過程中，除去細(xì)胞生長代謝必須的營養(yǎng)物質(zhì)，基于細(xì)胞貼壁生長的特性，還需要一定的支持介質(zhì)。同時(shí)細(xì)胞在培養(yǎng)過程中存在接觸抑制，因此反復(fù)稀釋成為細(xì)胞傳代培養(yǎng)中必不可少的步驟。利用生物3D打印技術(shù)構(gòu)建細(xì)胞支架，能夠?yàn)榧?xì)胞提供模擬體內(nèi)環(huán)境，同時(shí)細(xì)胞支架的多孔結(jié)構(gòu)能夠最大限度增加材料的表面積，為細(xì)胞生長分化提供良好的外環(huán)境。

細(xì)胞支架

3D打印細(xì)胞支架最常見的方法是SLS、SLA和FDM，但能夠應(yīng)用于SLS的打印材料較為局限，SLA方法獲得的細(xì)胞支架易殘留毒害物質(zhì)對(duì)細(xì)胞造成傷害，F(xiàn)DM則需要高溫塑形，不利于生物活性材料的導(dǎo)入。目前，F(xiàn)FM（低溫沉積建模）打印在細(xì)胞支架領(lǐng)域具有較大的優(yōu)勢(shì)，利用低溫冷卻平臺(tái)快速冷凍原材料聚合物溶液，通過冷凍干燥技術(shù)獲得細(xì)胞支架，該技術(shù)由臺(tái)灣國立中央大學(xué)廖昭仰等人于2016年發(fā)表，為3D打印細(xì)胞支架提供了新的技術(shù)支持。

細(xì)胞支架最初主要用來制備用于進(jìn)行細(xì)胞毒理、藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)的組織材料，隨著技術(shù)的發(fā)展，細(xì)胞支架被植入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)，實(shí)現(xiàn)創(chuàng)傷修復(fù)并在體內(nèi)降解。目前，科學(xué)家們致力于利用宏觀支架結(jié)構(gòu)與細(xì)胞混合，通過對(duì)支架結(jié)構(gòu)進(jìn)行表面修飾，實(shí)現(xiàn)器官組織微結(jié)構(gòu)的模擬。


5. 皮膚組織構(gòu)建
皮膚是人體面積最大的器官，研究者們利用3D打印技術(shù)，擬合不同的基質(zhì)模擬皮膚的生理特性，構(gòu)建出高度仿生的人工皮膚組織，通過移植有效促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，同時(shí)發(fā)揮皮膚的防御作用，保護(hù)創(chuàng)口免于感染是3D打印皮膚最初的目的之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年約有1000萬燒傷患者，其中三度及三度以上燒傷者約占15%（數(shù)據(jù)來自國家衛(wèi)計(jì)委），對(duì)于這些患者，最直接有效的治療方式便是皮膚移植。目前，皮膚移植的來源主要為自體皮膚移植，對(duì)于患者而言要承受較大痛苦，并且不適用于大面積組織損傷患者。3D打印皮膚將生物支架及表皮細(xì)胞結(jié)合，區(qū)別于傳統(tǒng)人工皮膚不具有生物活性的特性，為皮膚移植患者提供了新的方案。

此外，生物3D打印皮膚在藥品及化妝品測(cè)試上擁有極大的潛力，高度仿生及批量化試驗(yàn)數(shù)據(jù)為新產(chǎn)品研發(fā)帶來了極大的便利。2015年化工巨頭BASF與生物打印公司Poietis簽訂協(xié)議，共同研發(fā)皮膚等效模型，用以化妝品活性成分測(cè)試；2016年歐萊雅公司與生物技術(shù)公司Organovo合作研發(fā)3D打印皮膚；2017年，中國化妝品企業(yè)伽藍(lán)集團(tuán)與法國皮膚實(shí)驗(yàn)室LabSkin Creations合作，成功利用生物3D打印生產(chǎn)出亞洲人皮膚用于化妝品測(cè)試。由此可見，生物3D打印皮膚廣受化妝品行業(yè)的關(guān)注。


6. 器官模擬
器官移植作為目前器官衰竭的重要治療手段，面臨的最大問題就是移植源短缺，尤其是心臟、腎臟等器官，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示我國目前器官移植的供需比高達(dá)1:30，存在巨大的缺口，同時(shí)由于免疫排異等生理現(xiàn)象的存在，配型成為了巨大的難題，而生物3D打印的出現(xiàn)則為此帶來了希望。生物3D打印器官采用成體器官細(xì)胞與粘合劑，通過CT/MRI獲取器官數(shù)據(jù)，打印出具有器官形狀的組織并在生物孵化器中進(jìn)行孵化培養(yǎng)。

美國Organovo公司利用生物3D打印技術(shù)成功打印出0.5 mm厚、4 mm見方的肝臟薄片，具有真正肝臟的大多數(shù)功能。2017年該公司在小鼠體內(nèi)植入3D打印肝臟，成功存活并有效改善了試驗(yàn)小鼠α1-抗胰蛋白酶缺乏癥癥狀。2017年哈佛大學(xué)Jenifer Lewis教授實(shí)驗(yàn)室成功打印出了人體腎臟基本功能單位近端小管，具有與原生近端小管一致的生理功能，可以有效應(yīng)用于藥物篩選，并向全腎3D打印邁出了重要的一步。


目前大量科研人員致力于器官生物3D打印，但主要集中在肝腎臟微結(jié)構(gòu)打印，距離全器官打印并真正應(yīng)用于移植領(lǐng)域還有很長的路要走。目前利用生物3D打印技術(shù)進(jìn)行器官模擬，主要的市場(chǎng)在于疾病模型制備、藥理毒理學(xué)檢測(cè)，但技術(shù)要求嚴(yán)格，投入較大，市場(chǎng)準(zhǔn)入門檻較高。

生物3D打印市場(chǎng)格局

生物3D打印市場(chǎng)特點(diǎn)：技術(shù)門檻高，科研投入大，生產(chǎn)企業(yè)稀缺。同時(shí)市場(chǎng)期望值高，需求量大，市場(chǎng)范圍廣，利潤高。


生物3D打印自被提出就收到了廣泛關(guān)注，越來越多的學(xué)者參與到該技術(shù)的研發(fā)領(lǐng)域。自2008年開始，來自Google Trends的數(shù)據(jù)顯示“3D bioprinting”的搜索熱度不斷上升，生物3D打印持續(xù)升溫，預(yù)計(jì)生物3D打印技術(shù)在未來十年保持17.5%的年復(fù)合增長率。

Google“3D bioprinting”的搜索熱度變化趨勢(shì)

目前，生物3D打印應(yīng)用以藥物篩選為主要產(chǎn)品方向，器官移植為終極目標(biāo)，大部分生物3D打印公司處于初創(chuàng)階段，需要大量資金投入進(jìn)行研發(fā)，需要較強(qiáng)的技術(shù)背景支持，目標(biāo)產(chǎn)品利潤也相對(duì)較高，且藥物篩選市場(chǎng)廣闊，如果3D打印技術(shù)制造的組織能夠有效替代實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，一方面增加了藥物試驗(yàn)的精確度，打破了種屬差異桎梏，另一方面藥物直接作用于目標(biāo)組織可以有效提高檢測(cè)效率帶來更大的機(jī)遇；而器官移植雖然還是一個(gè)相對(duì)遙遠(yuǎn)的目標(biāo)，但由于我國，乃至世界范圍內(nèi)器官移植巨大缺口，潛在市場(chǎng)規(guī)模十分可觀。


1.國際市場(chǎng)規(guī)模

截至2018年初，境外生物3D打印公司共融資40次，總?cè)谫Y金額達(dá)3.91億美元。據(jù)權(quán)威機(jī)構(gòu)麥肯錫預(yù)測(cè)，到2025年3D打印及其周邊產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)效益可能高達(dá)5500億美元，其中生物3D打印占比15%，折合約825億美元。而IDTechEx預(yù)測(cè)，到2025年，全球生物3D打印市場(chǎng)需求大約占全部3D打印市場(chǎng)份額的50%，約35億美金元。預(yù)期差距較大，但根據(jù)2017年全球醫(yī)療器械銷售額約為4000億美元（數(shù)據(jù)來自MedicalDesign）并保持持續(xù)增長，估算生物3D打印器械約占比1%，折合美元約40億，加之生物3D打印機(jī)、打印原料等周邊產(chǎn)業(yè)，到2025年市場(chǎng)需求預(yù)計(jì)可達(dá)150億美元。

2016年全球前十3D打印公司分布

目前全球3D打印公司百余家，主要集中在美國及歐洲，其中專司生物3D打印公司不足50家，包括美國的Organovo，日本的Cyfuse Biomedical，瑞典的OssDesign以及新加坡的Bio3D等。與一般3D生物打印公司相比，生物3D打印公司分布于全球各國，較為分散，但主要集中于科研水平較高的高校聚集地區(qū)，與研究院所及高校實(shí)驗(yàn)室合作進(jìn)行研發(fā)。

下面將列舉一些國際生物3D打印公司，并對(duì)其產(chǎn)品方向、融資事件等進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。


1.1 Organovo Holdings（美國）——已上市

Organovo Holding成立于2007年，總部位于美國加利福尼亞州圣迭戈，致力于生物3D打印設(shè)計(jì)與開發(fā)，是全球最大的生物3D打印公司，目前全職雇員109人，據(jù)2016年公司財(cái)報(bào)顯示，其2015年收入約148.3萬美元，同比增長159%。


與同類型產(chǎn)業(yè)相比，該司擁有強(qiáng)大的知識(shí)產(chǎn)權(quán)體系，重點(diǎn)開發(fā)三類產(chǎn)品：標(biāo)準(zhǔn)化體外臨床測(cè)試3D打印組織、定制化活性人體組織（藥物篩選）、植入式3D組織，其核心競(jìng)爭(zhēng)力在于產(chǎn)品豐富、技術(shù)領(lǐng)先并且擁有諸如歐萊雅、加州大學(xué)等一流的合作伙伴。

Organovo Holding融資事件

目前Organovo投入市場(chǎng)的產(chǎn)品主要有ExVive™下屬的3D打印肝臟、腎臟組織，用于藥物篩選過程中，早期藥品研發(fā)與預(yù)臨床試驗(yàn)的銜接篩選試驗(yàn)當(dāng)中，但尚未盈利。Organovo Holding于2015年在美國紐約上市，市值2.57億美元，每股2.7美元。截至2018年，每股盈余（EPS）高出其他生物醫(yī)藥類公司近一倍，處于快速增長期。

Organovo Holding EPS

1.2Modern Meadow（美國）——B輪
Modern Meadow總部位于紐約布魯克林，主營肉類及皮革制品生物3D打印，欲成為全球時(shí)尚服裝與配飾、箱包、體育用品、室內(nèi)裝飾與家具生產(chǎn)商的首要皮革貨源，是目前境外生物3D打印公司單筆最高融資記錄保持著，B輪融資4000萬美元。

Modern Meadow融資事件

Modern Meadow公司面向消費(fèi)者推出Zoe品牌，是世界上首個(gè)生物皮革品牌，不受形態(tài)、密度限制，可與任何材料復(fù)合，收到廣泛關(guān)注。目前公司通過支持其他產(chǎn)業(yè)達(dá)到盈利，用以支持生物3D皮革研發(fā)推廣。
知識(shí)產(chǎn)權(quán)儲(chǔ)備：皮革制造專利數(shù)十個(gè)。