杭州捷諾飛董事長徐銘恩：集成化生物3D打印技術(shù)與功能生物材料

下面有請(qǐng)徐銘恩，杭州捷諾飛生物科技股份有限公司、浙江省醫(yī)學(xué)信息與生物三維打印重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，演講的主題是：集成化生物3D打印技術(shù)與功能生物材料研究進(jìn)展。
   
    徐銘恩：尊敬的各位教授，各位專家，各位醫(yī)生，首先上午好！再次代表捷諾飛感謝大家的到來，也歡迎大家的到來！接下來由我來跟大家講述一下我們的工作。
    講講我們的裝備和材料領(lǐng)域我們的一些思考和一些嘗試。
    一個(gè)是3D生物打印材料，一個(gè)是的設(shè)備，只有這兩個(gè)條件具備的情況下，參加做一些創(chuàng)新的研究。
    前面有一些學(xué)者提了一些問題，當(dāng)前臨床轉(zhuǎn)化必須解決的一些關(guān)鍵問題是什么？我們有這么一個(gè)總結(jié)，我們覺得是這樣四個(gè)問題是目前要做臨床轉(zhuǎn)化必須解決的關(guān)鍵問題。
    第一個(gè)是目前我們的裝備是沒有辦法批量化的打印品質(zhì)穩(wěn)定的醫(yī)療制品。
    第二個(gè)是缺少跟打印技術(shù)匹配的生物墨水，我們現(xiàn)在用的墨水是傳統(tǒng)的GLA、FD早就批準(zhǔn)的材料，等一下這個(gè)領(lǐng)域的話由危巖教授做深入的研究。
    第三個(gè)是打印模型對(duì)組織功能仿生重建效果差。
    第四個(gè)是打印組織成制品缺醫(yī)療評(píng)價(jià)與控制標(biāo)準(zhǔn)。從我們捷諾飛來說，或者說這個(gè)團(tuán)隊(duì)來說，我們的主要關(guān)注前面兩個(gè)問題，一個(gè)是怎么樣去批量化的打印品質(zhì)穩(wěn)定的醫(yī)療制品，還有是生物墨水。
    從趨勢來說，從通用型的裝備到專用的3D生物打印，還有生物墨水，從最早的非生物相融性到生物相融性，到可降解的，可專用的轉(zhuǎn)化。
    我想回顧一下他們發(fā)展的歷程，有更好的可以來展望未來發(fā)展的情況。
    最早的醫(yī)療領(lǐng)域3D打印裝備沒有專用的裝備。普通的FDN的打印機(jī)把它應(yīng)用到醫(yī)療的領(lǐng)域，就可以直接在醫(yī)療領(lǐng)域里面產(chǎn)生應(yīng)用，隨著學(xué)科的發(fā)展，有一些特殊的應(yīng)用需求提出來的，比如說活細(xì)胞，現(xiàn)有的打印機(jī)是不具備的。一開始的時(shí)候是對(duì)常規(guī)的打印機(jī)進(jìn)行改裝，比如說我們標(biāo)志性的一些工作，這個(gè)是（英文）大學(xué)的，他們把一個(gè)噴頭進(jìn)行了一個(gè)改裝，變成了每一個(gè)地方都噴射還有活細(xì)胞的墨水。我在每一層生物的紙上打一個(gè)圓圈，一個(gè)一個(gè)點(diǎn)起來，這個(gè)是從早期的從傳統(tǒng)的打印機(jī)上進(jìn)行一個(gè)改正。
    隨著這個(gè)工作開始之后，還有其他的工作，比如說基于通用性三維運(yùn)動(dòng)平臺(tái)改裝3D生物打印機(jī)，要做一個(gè)低溫的裝置，我就給它做一個(gè)低溫的盒子在上面，當(dāng)然也有慢慢的更為復(fù)雜的一些。
    （圖示）這個(gè)是早期的基于氣動(dòng)的，跟（英文）基礎(chǔ)上有傳承關(guān)系的一個(gè)平臺(tái)。這個(gè)是在美國的我參與過這個(gè)項(xiàng)目，它把很多的項(xiàng)目裝在一個(gè)噴頭上。早期的打印平臺(tái)，首先第一步它完成了一些3D生物打印技術(shù)一些基本的理論地基本的技術(shù)的積累。
    隨著整個(gè)技術(shù)的發(fā)展，一開始是搞生物技術(shù)的人用，二是這樣的裝備是不穩(wěn)定的，以我當(dāng)年的工作為例，我們有一次成功的打印，可能整個(gè)裝備要調(diào)上好兩天，然后打印出來不穩(wěn)定，出問題了。這這個(gè)發(fā)展，專業(yè)化的3D生物打印裝備開始慢慢的浮現(xiàn)出來，最早的進(jìn)行商業(yè)化的產(chǎn)品是德國的，德國在1999年的時(shí)候，兩位大學(xué)的教授他們提出了一些方法，大概在2003、2004年的逐步的推出這個(gè)產(chǎn)品。它可以打水凝膠，也可以打活細(xì)胞。
    在那個(gè)階段一些新的打印技術(shù)也在逐步的往里面發(fā)展，比如基于激光的三維打印技術(shù)，傳統(tǒng)的技術(shù)比如說我們前面說的微低噴射的。激光也有兩種方案，這種方案是它把材料和細(xì)胞捆在一起，激光素打在材料和平板的中心，那個(gè)地方的材料就被氣化，把前面的材料噴射出去。這個(gè)工作是用來修復(fù)人的皮膚的一些工作。
    總的來說，無論是激光也好，還是微低噴射也好，有兩類，一類是產(chǎn)生氣泡的，產(chǎn)生氣泡的過程中對(duì)皮膚的損傷比較大，還有一種是壓電的。這幾種方式在應(yīng)用中都各有優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。從打印的速度來說，也許氣出（音譯）是最快的，微低和激光的方法相對(duì)慢一點(diǎn)，同時(shí)對(duì)細(xì)胞的損傷率也是最小的。
    對(duì)于精準(zhǔn)性的追求，最高的追求是單細(xì)胞的打印，在過去的十多年中，大致經(jīng)歷了兩種技術(shù)的類型，一種是我們早期的，我們在2006年做過的，用光鑷的技術(shù)捕捉細(xì)胞，然后把它運(yùn)送到相應(yīng)的位置上去。但是當(dāng)時(shí)也遇到一些問題，因?yàn)槟阋�產(chǎn)生足夠的光壓，對(duì)細(xì)胞的損傷比較強(qiáng)。去年有一種新的技術(shù)叫聲波電，用它來捕捉細(xì)胞。從它展現(xiàn)的結(jié)果來看，聲波電的結(jié)果對(duì)細(xì)胞的損傷性是比較小的。
    總的來說高精度就會(huì)帶來另外一個(gè)問題，通量比較低，你分辨率越高，意味著你的制造速度越慢。我們在真正的打印過程中，高精度的地方也需要，低精度的地方也需要。我們在打印的過程中，把兩種結(jié)合起來，你既可以做高精度，也可以做低精度。精度是一個(gè)追求，多通道也是一個(gè)追求，意味著你在單位時(shí)間或者說空間里面打造更多種不同的材料和細(xì)胞。
    在多通道的發(fā)展來說，我們把它分成兩種發(fā)展模式，一種是大家看到的左邊的發(fā)展模式，我們稱之為并列懸掛式，在運(yùn)用的懸掛臂上，你想要兩個(gè)通道就掛上兩個(gè)噴頭，想要三個(gè)通道就掛上三個(gè)。并列式的懸掛方法有什么好處呢？第一個(gè)是在上面打幾個(gè)孔，第二個(gè)是并列的時(shí)候兩者之間的切換速度是比較快的，跟正常的打印速度差不多的，但是帶來的問題是要探討的。
    獨(dú)立切換式國際上有兩家團(tuán)隊(duì)使用，一個(gè)是德國的，一個(gè)是我們的團(tuán)隊(duì)。有什么不好的地方呢？帶來的最大的問題是開發(fā)難度增加的，你想到每一個(gè)噴頭都要獨(dú)立的抓取，整個(gè)抓取的過程你要涉及到氣電液的整個(gè)的切換。第二個(gè)會(huì)帶來溫度的控制。好處是，我們當(dāng)時(shí)開發(fā)獨(dú)立切換的方式，還是覺得它有它特殊的好處，這個(gè)好處總結(jié)起來這么幾點(diǎn)：
    第一個(gè)是每一個(gè)噴頭之間的參數(shù)控制非常的獨(dú)立，跨度很大。它的打印原理可以發(fā)生改變，有一些是氣動(dòng)的，有一些微低噴射的。
    第二個(gè)獨(dú)立切換，問到獨(dú)立切換可以做到多少的通道，它的通道數(shù)是不受限制的，只要你把它幫這把噴頭庫及時(shí)地?fù)Q掉，就可以不受限制。
    它可以多種原理同步的復(fù)合打印，這個(gè)也為后面的高通量集成化帶來可能。
    圍繞這種集成化的打印技術(shù)，去年安東立（音譯）做了一個(gè)整合性的3D生物打印，它整合了幾種不同類型的噴頭，有打細(xì)胞的，有用PCL的，還有經(jīng)過光學(xué)檢測這些，但主要是一個(gè)監(jiān)測的鏡頭。通過這個(gè)方式做了整合性的打印，它打兩種材料，一個(gè)是含細(xì)胞的水凝膠材料，同時(shí)擁有了兩種材料的特性。我們可以做顱骨的修復(fù)，軟骨的修復(fù)，肌肉組織的再生，這個(gè)工作非常的好。
    從以上發(fā)展的歷程來看，也是我們團(tuán)隊(duì)在做裝備時(shí)候的一些想法。我們希望把裝備做多通道、集成化這個(gè)方面發(fā)展，這個(gè)是我們最新的裝備。我們的噴頭有這個(gè)連續(xù)進(jìn)出的，有打細(xì)胞的，有高溫的，也有光固化的，我們有一個(gè)聚焦點(diǎn)在頭上，可以保證材料出噴頭的一瞬間就被固化掉，在空中打印出一個(gè)框架來。其他的就像美國、德國、瑞士。
    隨著往下發(fā)展，又有一個(gè)問題，是對(duì)3D生物打印來說非常的重要。就是說數(shù)字化的制造使得我們可以定制化的，在線的現(xiàn)場的制造產(chǎn)品。但是我們知道要想精準(zhǔn)的制造，從控制論的情況來看，精準(zhǔn)的控制必須有返回，但是現(xiàn)有的打印技術(shù)是沒有返回，也就意味著你制造出來的產(chǎn)品好與不好都是需要檢測的。下一步把在線的檢測技術(shù)整合到我們的裝備上去，我們開發(fā)了一套檢測的系統(tǒng)，主要是基于光學(xué)的OCT的分析系統(tǒng)，我們進(jìn)行了一整套在線的技術(shù)。然后對(duì)它進(jìn)行重建，對(duì)我們的算法進(jìn)行分析，直接分析它的連通率等等這些參數(shù)。
    這個(gè)是我們重建的一些數(shù)據(jù)，可以看到我們可以時(shí)時(shí)的在線的觀察到我們的打印的組織，內(nèi)部的情況，它會(huì)把通道的結(jié)構(gòu)改變掉，我們的能夠檢測到，是否就可以優(yōu)化我們的打印呢？這是我們做的一些分析，我們發(fā)現(xiàn)我們設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)和打印結(jié)構(gòu)之間是有很大的差異的，特別是對(duì)于高彈性的水凝膠來說，首先它必須是線性的，水凝膠的打印過程中，我們發(fā)現(xiàn)這種改變的是線性的，可以被我們控制。
    我們有一個(gè)迭代返回的控制體系來控制我打印的治療，我們能夠把之間的差異提升到一個(gè)非常小的水平上，當(dāng)然這部分?jǐn)?shù)據(jù)是我們?nèi)ツ甑�，它跟我的設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)之間可以到10%以內(nèi)的差異。這也就為我們的后面的數(shù)字化精準(zhǔn)制造提供了可能，在這個(gè)裝備的基礎(chǔ)上，我們也研究了一些材料，我們的關(guān)注點(diǎn)主要在第三和第四層次，具有生物相融性的可降解的材料，我們團(tuán)隊(duì)也建立了一系列的材料體系，很多的高分的材料，可以自己合成。并且圍繞3D生物打印的需求，設(shè)計(jì)專有的結(jié)構(gòu)，以及分子量，嵌段比例，也有自己合成獲得了一個(gè)植物的醫(yī)療器械的產(chǎn)品。大家有可能的話也可以用我們的材料，我們一起來做點(diǎn)工作。
    圍繞這些材料我們做了很多的工作，包括無機(jī)材料，有機(jī)高分子生物材料。把這兩種加在一起，我們可以進(jìn)行人工骨的制造。這個(gè)是我們的早期的一些研究，在微觀上所設(shè)計(jì)的孔道的結(jié)構(gòu)可以誘導(dǎo)我的深層，每一個(gè)孔道在我的兩周的時(shí)候，我自己的通道中都有血管走過，到了三個(gè)月的時(shí)間，整個(gè)軟骨就非常的好。
    （圖示）這個(gè)是我們的支持往院士做的工作，他們也做了一些工作，因?yàn)?D生物打印可以設(shè)計(jì)不同的通道的大小、直徑，以及相應(yīng)的結(jié)構(gòu)，這個(gè)也跟骨的生成有關(guān)系。我們也做了肝組織的打印，也圍繞它的結(jié)構(gòu)與它的活性的之間的關(guān)系，也測了整個(gè)周期內(nèi)的細(xì)胞的生長情況，以及它相應(yīng)的蛋白等等。把這個(gè)東西用于藥物的篩選，證明我們的模型更接近體內(nèi)組織的情況。
    最后我做一個(gè)總結(jié)，
    第一、3D生物打印未來的發(fā)展方向是從非專用設(shè)備、專用設(shè)備向高通量集成化專用裝備方向發(fā)展。
    第二、生物3D打印材料研究方向從無生物相融性材料、生物相融性材料，可降解生物相融性材料向打印專用生物材料方向發(fā)展。
    第三、生物3D打印涉及生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)、材料等學(xué)科、需要具備系統(tǒng)技術(shù)基礎(chǔ)，需要醫(yī)工合作、多學(xué)科交叉，一起推動(dòng)這一新技術(shù)在醫(yī)院的研究，轉(zhuǎn)化和推廣應(yīng)用。
    謝謝大家！